[发明专利]Annullatins系列天然物及其制备方法和应用

说明书

本发明属药物化学领域，涉及一种虫草次生代谢产物Annullatins系列天然物及其制备方法和应用。通过实验，设计和建立了全合成路线，以市售易得原料为底物，经过温和的反应，完成Annullatins系列天然物的制备。本发明设计的Annullatins系列天然物经过体外抗糖尿病血管并发症活性测试，结果显示：其对高糖诱导的血管内皮细胞起到保护作用，有利于临床上糖尿病血管并发症的预防和治疗。其具有如下结构通式：

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及Annullatins系列天然物及其制备方法和在治疗糖尿病血管并发症药物中的应用。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病，控制不良会引起许多并发症，其中之一是血管受损，使患心血管疾病的风险加倍。血管内皮细胞作为糖尿病血管病变的中心环节，有着重要的生理作用，是血管的屏障保护层，参与机体的凝血，免疫反应，产生和释放各种活性物质，维持着心血管稳态的平衡，为血管正常功能和血液的供应提供基础。内皮细胞功能失调是糖尿病血管并发症最早出现的病理现象，持续的高血糖可导致内皮功能障碍和活性氧产生增加从而导致内皮细胞损伤。

目前治疗糖尿病及其并发症的药物或手段，只能使血糖水平控制在一定的范围从而降低血糖并延缓并发症的发生。临床上主要通过注射胰岛素来控制Ⅰ型糖尿病的血糖水平，通过减少葡萄糖的产生、抑制胰岛素的抵抗来缓解Ⅱ型糖尿病，而对糖尿病血管并发症的治疗途径随着研究者们不断的发现，使得由以往单一增加胰岛素的降糖作用发展到控制葡萄糖代谢、抑制胰岛素抵抗、减轻氧化应激等方面。目前药物化学家正在不断研发新型抗糖尿病及其并发症的药物，以期能够找到治疗效果好、防治范围广的新途径来降低糖尿病及其并发症的发生和猝死率，提高患者的生存质量。

Annullatins是从虫草发酵液中分离得到的次生代谢产物，其结构新颖，分子量适中，具有较好的药物先导化合物的特征。目前没见相关报道。

发明内容

本发明提供了一种Annullatins系列天然物，研究发现Annullatins具有神经调节作用，尚无治疗糖尿病血管并发症的报道。因此，本发明通过全合成Annullatins系列天然物并通过建立高糖诱导的HUVEC细胞损伤模型，探讨Annullatins对高糖损伤的血管内皮细胞的保护作用以及其潜在的作用机制，旨在为糖尿病血管并发症的治疗等临床研究提供理论基础。

同时本发明提供了Annullatins系列天然物通用、简便、有效的全合成方法。

本发明的技术方案如下：

所述Annullatins系列天然物结构式如通式(I)所示：

其合成方法：以1,3-丙酮二羧酸酯类化合物为原料，先与炔醛经Michael-Aldol反应构建出苯环上含有酚羟基的苯基化合物，然后经酚羟基与卤代羧酸酯的取代反应、苄位的氧化及还原等反应完成苯并呋喃酮内酯的构建。再在碱性条件下通过迪克曼缩合和Krapho反应构建出苯并呋喃环，通过一系列官能团转换分别完成该类化合物的消旋全合成。此外,在该路线中，采用相应的手性试剂催化还原羰基或双键即可构建出相应的手性中心，完成Annullatins系列天然物的全合成。

其反应路线如下：

具体通过如下步骤实现：

(1)取氯铬酸吡啶、硅藻土和CH₂Cl₂于反应瓶中，将溶于CH₂Cl₂的化合物1滴加入反应瓶中，室温下搅拌反应，用TLC检测，待原料消耗完，将反应瓶中的滤渣抽滤，经洗涤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到化合物2；