[发明专利]阿哌尼西的制备方法

权利要求书

1.一种阿哌尼西(Alpelisib)的制备方法，其中阿哌尼西的化学结构式如下：

其特征在于其制备方法包括如下步骤：S-脯氨酰胺与酰化剂发生酰化反应制得S-脯氨酰胺-N-甲酰氯；所述S-脯氨酰胺-N-甲酰氯与硫氰酸铵发生硫脲化反应制得S-脯氨酰胺-N-甲酰硫脲；所述S-脯氨酰胺-N-甲酰硫脲与1-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-丙酮在溴化剂和缚酸剂的作用下发生溴代环合反应制得阿哌尼西。

2.根据权利要求1所述阿哌尼西的制备方法，其特征在于：所述酰化反应的酰化剂为碳酰氯；所述酰化反应投料比为S-脯氨酰胺(1当量)和酰化剂(1～3当量)。

3.根据权利要求1所述阿哌尼西的制备方法，其特征在于：所述酰化反应的温度为0～100℃；所述酰化反应的溶剂为甲苯、苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或乙腈。

4.根据权利要求1所述阿哌尼西的制备方法，其特征在于：所述硫脲化反应投料比为S-脯氨酰胺-N-甲酰氯(1当量)与硫氰酸铵(1～2当量)。

5.根据权利要求1所述阿哌尼西的制备方法，其特征在于：所述硫脲化反应的温度为25～120℃；所述硫脲化反应的溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或乙腈。

6.根据权利要求1所述阿哌尼西的制备方法，其特征在于：所述溴代环合反应的溴化剂为溴化钠、溴化氢、液溴、N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因；所述溴代环合反应的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

7.根据权利要求1所述阿哌尼西的制备方法，其特征在于：所述溴代环合反应的投料比为1-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-丙酮(1当量)、S-脯氨酰胺-N-甲酰硫脲(1当量)、溴化剂(1～2当量)和缚酸剂(1～4当量)。

8.根据权利要求1所述阿哌尼西的制备方法，其特征在于：所述溴代环合反应中溴代反应温度为25～90℃；所述溴代环合反应中环合反应温度为40～120℃。

9.根据权利要求1所述阿哌尼西的制备方法，其特征在于：所述溴代环合反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈。