[发明专利]3位胺基保护的雄甾16ɑ-甲基的制备方法

说明书

本发明涉及一种高选择性、高收率制备16ɑ‑甲基雄甾药物中间体的制备方法。通过不断地实验研究，以3位胺基保护雄甾化合物为底物在采用N，N‑二甲基丙烯基脲，与一种或多种金属锂试剂的拔氢试剂反应后，再与氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷中的一种或多种的取代试剂反应，可以高收率、高选择性的制备16ɑ‑甲基雄甾药物中间体。

技术领域：

本发明涉及甾体药物中间体的化学合成方法，特别涉及一种16ɑ-甲基雄甾药物中间体的制备方法。

背景技术：

糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的类固醇化合物，其生理性作用表现在对糖、蛋白质、脂肪、水和电解质的影响。它能抑制缓激肽、前列腺素E2、5-羟色胺、组胺等炎性介质的合成与释放，降低血管通透性、稳定溶酶体膜、抑制吞噬作用。对各种原因引起的炎症都有很强的抗炎作用，可以减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，可抑制炎症后期毛细血管和纤维母细胞增生，抑制免疫反应产生的病理变化，解除该疾病的症状。

具有16ɑ-甲基的孕甾化合物，如地塞米松，具有更好的抗炎效果，而近年来通过雄甾化合物为底物接侧链制备地塞米松已经逐步可以实现，所以在以16ɑ- 甲基雄甾化合物为底物制备地塞米松已经成为一种可能。

A Bowers等人(“Steroids.CLXIX.The preparation of 16α-methyl-and 16β -methyltestosterone”，《Journal of the Chemical Society》，1961，第4057-4060 页，1961年1月1日))报道一种通过孕甾16ɑ-甲基化合物除去17位侧链制备雄甾化合物的制备方法(第4057页)：

Nicholas I.Carruthers等人(“Synthesis of Corticoids from 9α-Hydroxyandrost-4-ene-3,17-dione”，J.Org.Chem.，第57卷第3期，第961-965 页，1992年12月31日)报道了一种对雄甾化合物16位进行甲基化的方法，具体方案为：

溶解在THF中化合物1与(CH₃O)₃CH和p-TSA·H₂O反应得到化合物2；化合物2溶解在二氯甲烷中，与草酸二乙酯、NaOMe、MeI先后反应得到16β-甲基位的化合物7。

Rene Maltais等人(“Solid-phase synthesis of model libraries of 3α,17β-dihydroxy-16α-(N-substituted-aminoethyl)-5α-androstanes for the developmentof steroidal therapeutic agents”，《Molecular Diversity》，第9卷，第1-3期，第67-79页，2005年12月31日)报道使用四氢呋喃、取代试剂溴代乙酸甲酯、催化剂六甲基磷酰三胺、拔氢试剂二异丙基胺基锂，在-78℃的反应温度下制备16α- 取代的甾族化合物的方法。

发明内容

本发明涉及一种高选择性、高收率制备16ɑ-甲基雄甾药物中间体的制备方法。

通过不断地实验研究，令人惊奇的是在采用N，N-二甲基丙烯基脲，与一种或多种金属锂试剂的拔氢试剂反应后，再与氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷中的一种或多种的取代试剂反应，可以高收率、高选择性的制备16ɑ-甲基雄甾药物中间体。

N，N-二甲基丙烯基脲(1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone，DMPU)是一种无毒，高稳定性，常温下为固体的物料，加其他类似的化合物具有更为广泛的适用范围。

一种式2化合物的制备方法，其特征是：