[发明专利]基于含巯基的两性离子多肽修饰的阿霉素衍生物、纳米胶束及其制备方法

说明书

本发明提供一种基于含巯基的两性离子多肽修饰的阿霉素衍生物、纳米胶束及其制备方法，属于生物医药领域。该阿霉素衍生物具有通式(I)结构，其制备方法包括：在极性溶剂中，将含巯基的两性离子多肽与丙烯酰肼混合反应后，结晶，得到多肽衍生物；再将多肽衍生物与盐酸阿霉素按照摩尔比1:0.2～5溶于极性溶剂中，加入三氟乙酸催化剂，搅拌反应后，得到该阿霉素衍生物。通过该阿霉素衍生物制备的纳米胶束，在体内的血液循环时间长，载药量高，毒副作用小，且具有良好的pH值响应，抑瘤效果佳。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种基于含巯基的两性离子多肽修饰的阿霉素衍生物、纳米胶束及其制备方法。

背景技术

阿霉素(Doxorubicin，DOX)又称多柔比星、14-羟基柔红霉素、14-羟基正定霉素、14-羟正定霉素、14-羟柔红霉素、多索柔比星、羟基红比霉素、羟基柔红霉素等，它是一种抗肿瘤抗生素，可用于抑制RNA和DNA的合成，尤其对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。主要适用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。虽然，阿霉素在抗癌领域具有广泛的应用，但由于阿霉素对机体可产生广泛的生物化学效应，因此使其具有强烈的细胞毒性。阿霉素主要的毒副作用有，约60％～80％的癌症病人注射阿霉素后可发生白细胞和血小板减少，100％的病人有不同程度的毛发脱落，部分病人会出现心律失常、恶心、食欲减退等症状，有些病人甚至出现药物溢出血管外引起组织溃疡及坏死等。

阿霉素由于其优良的抑制癌细胞遗传物质核酸的合成的性质而成为普遍使用的抗癌药物。然而，游离的阿霉素在静脉注射后会被身体很快清除，仅有很少一部分到达肿瘤组织。游离的阿霉素不仅对身体具有很大的毒副作用而且药物的生物利用度也很低。为了克服这一局限性，研究报道已经使用多种方式修饰抗癌药物阿霉素。采用纳米药物载体包裹或者化学键合修饰阿霉素递送阿霉素的方法在一定程度上提高了阿霉素的生物利用度，但是仍存在载药量较低和副作用较大的问题。这主要是由于所制备的纳米药物常用聚乙二醇作为亲水层，聚乙二醇则存在和蛋白质分子存在弱相互作用的缺点，使纳米药物在生物体内的不仅引起一定的免疫反应而且肿瘤靶向性能较低。另外，聚乙二醇修饰的纳米药物的载药量普遍较低。

鉴于此，特提出本申请。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于一端含巯基的两性离子多肽修饰的阿霉素衍生物、纳米胶束及其制备方法，该纳米胶束表面修饰的一层两性离子多肽能够延长阿霉素在体内的血液循环时间，载药量高，毒副作用小，且具有良好的pH值响应，抑瘤效果佳。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种基于含巯基的两性离子多肽修饰的阿霉素衍生物，所述阿霉素衍生物具有通式(I)结构：

通式(I)中，

R₁和R₂选自由侧链含有羧基的氨基酸残基和侧链含有氨基的氨基酸残基组成的群组，且R₁和R₂中含有的氨基与羧基比例为1:1；

R₃选自由氢、取代或未取代的C_1～6烷基组成的群组；

R₄代表氢或甲基；

m代表0～1；

n代表1～30。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，通式(I)中所述侧链含有羧基的氨基酸残基包括谷氨酸残基、天冬氨酸残基；所述侧链含有氨基的氨基酸残基包括赖氨酸残基、组氨酸残基、精氨酸残基、谷氨酰胺残基和天冬酰胺残基。