[发明专利]稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法

说明书

本发明提出了稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法，所述方法包括：将玻璃容器进行预处理，以便得到预处理的玻璃容器；以及向所述预处理的玻璃容器内注入液体制剂，密封，以便得到所述玻璃容器装制剂；其中，所述预处理包括：将所述玻璃容器浸没于沸水中进行加热处理。本发明的方法可以有效地降低液体制剂在玻璃容器中贮存后pH值以及电导率的升幅，从而延长制剂有效期，提高使用安全性，适于规模化生产和应用。

技术领域

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及稳定小容量玻璃容器装液体制剂的pH值和/或电导率的方法。

背景技术

玻璃的化学稳定性、热稳定性较好、钠钾含量较少、耐水性好、对药物的pH值、酸碱度、澄清度、稳定性等各种指标都非常好，常用作药品盛装容器。但是中硼硅玻璃瓶硬度较大，在加工时，软化点温度较高而使拉长工艺温度较高，在后期存放过程中会有碱金属氧化物等大量挥发和析出，硼硅玻璃的主要迁移组分为碱性Na、K和Ca以及玻璃组分B、Al和Si。Na、K和Ca在灌装溶液比如药液中迁移，造成药液的pH升高。同时，B、Al和Si等组分的迁移，与Na、K和Ca迁移组分共同使得药液电导率升高。而且，如果达到一个足够高的pH值将使玻璃再次受到侵蚀，同时受药液的影响，玻璃中的一些离子会进一步析出(例如金属离子)，从而影响药液的安全性。

针对上述pH升高的问题，一方面，通过选用合适的缓冲液，pH值变化可以被抵消到一定程度，但是缓冲液的缓冲能力具有有效期，容易造成液体药物制剂的pH值在药品保质期内不能够有效维持在药典规定的范围内，尤其是对于填充量小的药品，因此普通玻璃瓶盛装药品安全性难保障。另一方面，药用玻璃瓶生产厂家会对玻璃瓶进行脱碱处理，比如酸处理或硅化镀膜，以使pH值变化控制在一定范围内。

灭菌注射用水对pH稳定性要求非常高，中国药典规定其pH值应为5.0～7.0。发明人研究发现玻璃瓶装灭菌注射用水，即使选用脱碱处理的玻璃瓶，灭菌后注射用水的pH值升高程度严重，灭菌后或短期存放后超出药典规定，临床使用存在安全隐患；而且灭菌注射用水的装量越小，比如小于等于50mL，上述问题尤其突出。市售玻璃瓶装灭菌注射用水装量多为500mL、250mL或100mL装量，小装量灭菌注射用水，比如25mL、10mL、5mL、2mL则采用塑料瓶装，主要是因为无法解决小装量玻璃瓶中液体pH值升高严重的问题。临床上，为了提高冻干制剂的配制速度，比如为了加快人纤维蛋白原冻干粉针剂复溶速度，为了急诊科室或手术室医务人员最大可能地实现快速止血操作，需要配以小装量的玻璃瓶装灭菌注射用水，同时配合药物复溶转移系统进行快速复溶。而塑料瓶不适用于药物复溶转移系统，无法满足上述临床需求。而安瓿瓶因为在使用时需要折断玻璃这一无法省略的操作，因此存在诸如有缺陷的安瓿瓶或错误操作可能导致医务人员受伤及可能将玻璃碎片落入药液中造成污染、安瓿开启过程中玻璃及砂轮的微粒会导致药液污染等临床使用不便和安全隐患问题，不被主流市场所接受。同时安瓿瓶的特殊结构也无法配合药物复溶转移系统实现快速复溶。

专利CN106428817B公开了一种西林瓶的处理方法。发明人对西林瓶依次用体积比为1％-5％的硫酸溶液浸泡、1％-10％的氢氧化钠溶解浸泡、50℃-70℃温水浸泡并用注射用水清洗，进一步通过320℃-360℃干热灭菌5分钟的方式，实现了用所述方法处理得到的西林瓶装注射用水或注射液久置不会出现氯化物渗出、超标、pH超标等现象。专利CN102525910B、CN103284943B公开了一种盐酸戊己奎醚注射液的制备方法。发明人通过对安瓿瓶或西林瓶用酸尤其是盐酸浸泡放置0.5-5小时，再常规清洗，同时配合酸调节戊己奎醚注射液的pH的方法实现稳定盐酸戊己奎醚注射液pH的目的。但是，生产上强酸强碱的使用以及长时间接触酸碱溶液对清洗设备要求非常高，并且操作危险系数高，给技术人员带来不必要的伤亡。CN102525910B、CN103284943B也不能用于无法通过酸碱调节pH的液体制剂的制备。

因此，临床上存在对玻璃瓶装小装量灭菌注射用水的急切需求，小剂量的玻璃容器装无缓冲能力或者弱缓冲能力的液体制剂的生产或配置方法仍有待研究。

发明内容