[发明专利]一种生长抑素的合成方法

说明书

本发明公开了一种生长抑素的合成方法，包括以下步骤：1)制备生长抑素肽树脂；2)将生长抑素肽树脂进行裂解，并在裂解的过程中加入氧化剂进行氧化反应得到生长抑素粗肽。该合成方法中采用在粗肽裂解的过程中进行二硫键氧化，采用该氧化方法，首先，缩短了产品的生产时间；其次，避免了液相氧化产生的大量废液；另外，采用反应温和的氧化剂，可以避免相关氧化杂质的形成，提高产品的纯度及收率。本申请的新工艺精肽总收率与现有技术相比要高10％左右。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种生长抑素的合成方法。

背景技术

生长抑素是人工合成的环状十四氨基酸肽，其与天然生长抑素在化学结构和作用机理上完全相同。生理性生长抑素主要存在于丘脑下部和胃肠道。通过静脉注射生长抑素可抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素和胰高血糖素的分泌，并抑制胃酸的分泌。它还影响胃肠道的吸收、动力、内脏血流和营养功能。生长抑素可抑制胃泌素和胃酸以及胃蛋白酶的分泌，从而治疗上消化道出血，可以明显减少内脏器官的血流量，而又不引起体循环动脉血压的显著变化，因而在治疗食道静脉曲张出血方面有一定的临床价值。生长抑素可减少胰腺的内分泌和外分泌，用以预防和治疗胰腺外科手术后并发症。生长抑素还可以抑制胰高血糖素的分泌，从而有效地治疗糖尿病酮症酸中毒。

生长抑素的结构式如下：

目前关于生长抑素的合成方法报道主要有以下几种方案：

专利CN1552728A公开了一种生长抑素多肽的合成方法，以Wang树脂为起始原料，以Fmoc保护的氨基酸为单体，逐个接上氨基酸，用裂解试剂(TFA/EDT/H₂O/TIS)进行切肽，加入乙醚沉淀粗肽，在pH7.0～10.0，于15～35℃下，通空气氧化，用C18柱进行分离纯化，精肽的总收率为22.1％～22.9％。

专利CN1923851A公开了一种固相多肽合成生长抑素的制备方法。首先以三苯甲基树脂、4-甲基三苯甲基树脂或4-甲氧基三苯甲基树脂为起始原料，按固相合成的方法依次连接保护氨基酸，获得保护的十四肽树脂，经裂解后得到还原型生长抑素，并在pH7～11用空气氧化，获得生长抑素粗品，再经C18(或C8)高压柱分离纯化，制得生长抑素精品，精肽总收率为25％。

专利CN102952175A公开了一种固相多肽合成生长抑素的方法。以2-氯三苯基醇树脂为起始原料，按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，得保护的还原型十四肽树脂，经裂解后得还原型生长抑素，在pH为7～9的条件下用双氧水氧化，获得生长抑素粗品，再经C18高效液相柱进行分离纯化，再经冷冻干燥后，制得生长抑素精品，精肽总收率为26.24％。

专利CN100338090C公开了生长抑素线肽在双氧水或二甲基亚砜水溶液中氧化环合，得到生长抑素三氟醋酸盐粗制品。该粗制品经C18键合硅胶中压柱，用甲醇-水梯度洗脱方法分离纯化，得生长抑素三氟醋酸精制产品，没有具体的收率数据。

上述专利均采用固相合成肽树脂后，裂解得到线性粗肽，然后液相分别采用空气、双氧水或二甲基亚砜进行氧化，得到生长抑素粗品，再经纯化后得到生长抑素精品。一般氧化1000g粗肽需要用1000kg的氧化液。

液相氧化的缺点为：需要采用大量的溶剂进行溶解后再进行氧化反应，因此需要大规模的氧化设备；氧化后的废液处理量很大；另外，采用双氧水或二甲基亚砜这类强氧化剂可以引起肽序中的Trp或Cys的氧化，导致杂质的增多。

综上，针对现有技术存在的以上问题，有必要发明一种新的生长抑素的合成方法。

发明内容