[发明专利]一种克立硼罗中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种克立硼罗中间体的制备方法。以MED代替现有技术中的乙二醇进行缩醛保护，可显著降低反应温度以及分水器的使用，简化了反应操作，减少能耗。本发明的制备工艺，相较于现有技术所得产品收率及纯度均较高，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种克立硼罗中间体的制备方法。

背景技术

克立硼罗(Crisaborole)由安纳考尔(Anacor)医药公司开发，是一种磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，这种抑制导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平增高，用于2岁及以上患者的轻度至中度过敏性皮炎的局部治疗，具有广阔前景。2016年12月14日，经美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名Eucrisa，其化学结构式如下：

克立硼罗的制备方法已有研究报道，CN109456347A、IN201821000974、WO2019138422A1、US2019241585A1、WO2019120637A1、IN201741016807、CN109517003A、CN108864160A、WO2018224923A1、WO2018216032A1、WO2018207216A1、CN108659024A、WO2018150327A1、WO2018115362A1、CN108047261A、CN107759625A、US20170305936A1、CN106928264A、US20070286822A1、WO2009111676A2、WO2007095638A2、WO2007078340A2等专利中均有报道。

其中，CN102014927A公开了合成路线以2-溴-5-羟基苯甲醛为起始原料，先使用乙二醇进行醛基保护，然后与卤代甲腈类物质反应后在酸性条件下脱除乙二醇保护基得到关键中间体，再经Miyaura偶联反应引入硼原子，经硼氢化钠还原等反应得到克立硼罗，合成路线如下：

X＝F，Cl；Y，Z＝CH，N；R₁＝H，卤素。

CN108659025A中则采用原甲酸三乙酯或乙二醇先对醛基进行保护，然后在异丙基氯化镁的存在下与硼酸酯(2-烷氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环、硼酸三异丙酯或硼酸三甲酯)反应，最后与碱金属硼氢化物接触反应，得到克立硼罗。合成路线如下：

Tsutomu Akama等人在BioorganicMedicinal Chemistry Letters,19(2009)2129-2132中则以二氢吡喃代替MOM-Cl对苄醇进行保护后在正丁基锂条件下引入硼酸异丙酯后环合制得目标产品的方法。合成路线如下：

硕士论文《克立硼罗合成工艺及质量标准研究》中则采用上述策略制得4-(4-溴-3-(羟甲基)苯氧基)苄腈，醇经乙酰基保护后，在苯环上引入硼酸频哪醇酯，最后在酸性条件下环合制得目标产品。合成路线如下：

综上可知，为避免醛基羟基自身缩合导致反应难以进行的问题，缩醛保护策略在克立硼罗相关中间体的制备中应用较多，而实验证明乙二缩醛保护基较二烷基缩醛保护基优势明显，如4-(4-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯氧基)苄腈及4-溴-3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯酚在多条制备工艺中被公开用作制备克立硼罗的关键中间体。其化学结构式如下：