[发明专利]一种奥泽沙星的合成方法

说明书

一种奥泽沙星的合成方法，属于药物化学与合成化学技术领域。该方法包括：（1）以N‑(5‑溴‑3‑甲基‑2‑吡啶基)甲胺为原料，进行氨基保护反应，得到中间体Ⅱ；（2）以中间体Ⅱ为原料，进行硼酸化反应，获得中间体Ⅲ；（3）中间体Ⅲ与7‑氯‑1‑环丙基‑8‑甲基‑4‑氧代‑1，4‑二氢喹啉‑3‑羧酸乙酯进行铃木偶联反应，获得缩合物中间体Ⅳ；（4）缩合物中间体Ⅳ在酸性条件下脱去保护基，再在碱性条件下水解获得奥泽沙星。本发明的优点是：有效避免了基因毒杂质的产生，提高了最终产品的收率和产品质量，反应条件更加温和，降低了成产过程的监控成本，具有良好的工业化前景。

技术领域

本发明属于药物化学与合成化学技术领域，具体涉及一种奥泽沙星的合成方法。

背景技术

近几年来，随着人们对医疗的需求不断增加，许多药物相继问世，如喹诺酮这类广谱抗生素，从第1代喹诺酮类药物萘啶酸问世到现在第4代喹诺酮的上市，此类药物不断更新换代，同时，细菌的耐药机制也在不断更新，其对氟喹诺酮类药物的耐药能力不断增强，使耐药株随之增加，使药物的应用受到一定限制。具有抗菌谱广、有良好抗菌活性、剔除了氟原子带来的毒性且不良反应更小等优点的无氟类喹诺酮类药物应运而生，如奥泽沙星。

奥泽沙星（Ozenoxacin）中文化学名称1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶]-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸，分子式C21H21N3O3，其结构式见式Ⅰ。奥泽沙星由西班牙Ferrer公司开发，随后Toyama公司首先获得该药日本地区开发上市销售权。

奥泽沙星是继奈诺沙星、加雷沙星后全球第3个获批的非氟喹诺酮类抗菌药物，用于治疗脓疱性皮炎和其他皮肤感染的具有优良抗菌活性的新型广谱无氟喹诺酮抗菌药，通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，作为乳膏治疗皮肤细菌感染，包括革兰氏阳性的皮肤和软组织感染。

据现有文献报道，奥泽沙星的主要合成方法如下：

该合成方法可以描述为由两个中间体（分别为喹诺酮主环和取代的吡啶环）经铃木偶联反应得到缩合产物，最后经脱去保护基、水解可得最终产物奥泽沙星。

尽管现已公开的制备方法可以合成奥泽沙星，但此类制备方法中存在着明显的局限性和缺点，如缩合产物需要在强酸条件下经过长时间加热才能脱去保护基，长时间加热的水解条件会伴随基因毒性杂质（甲磺酸乙酯）的生成。因此需要研究一种条件温和、收率高且产品质量好的合成方法。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题，本发明设计提供一种奥泽沙星的合成方法。该方法反应条件更加温和，不仅提高了最终产品的收率和质量，也避免了基因毒杂质的产生，降低了成产过程的监控成本，具有良好的工业化前景。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）以N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺为原料，进行氨基保护反应，得到中间体Ⅱ，即N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-N-叔丁氧羰基甲胺；

（2）以中间体Ⅱ为原料，进行硼酸化反应，获得中间体Ⅲ，即2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨基-3-甲基吡啶-5-硼酸；

（3）中间体Ⅲ与7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯进行铃木偶联反应，获得缩合物中间体Ⅳ；

（4）缩合物中间体Ⅳ在酸性条件下脱去保护基，再在碱性条件下水解获得奥泽沙星。