[发明专利]一种奥泽沙星的合成方法

权利要求书

1.一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）以N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺为原料，进行氨基保护反应，得到中间体Ⅱ，即N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-N-叔丁氧羰基甲胺；

（2）以中间体Ⅱ为原料，进行硼酸化反应，获得中间体Ⅲ，即2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨基-3-甲基吡啶-5-硼酸；

（3）中间体Ⅲ与7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯进行铃木偶联反应，获得缩合物中间体Ⅳ；

（4）缩合物中间体Ⅳ在酸性条件下脱去保护基，再在碱性条件下水解获得奥泽沙星。

2.根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（1）中保护反应方法为：在惰性气体保护下，N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺原料溶于非质子溶剂中，加入碱调节为碱性环境，加入Boc酸酐作保护试剂，在温度-20~30℃条件下反应1小时~48小时，之后用弱酸中和，萃取，洗涤，有机相干燥，再减压浓缩至干，析出获得中间体Ⅱ。

3.根据权利要求2所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述N-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺、Boc酸酐和碱的摩尔比为1:1~10:1~20，优选摩尔比为1:1.2:1.25，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述非质子溶液包括硝基甲烷、乙腈、DMSO、DMF、NMP、二氯甲烷、THF、乙醚、氯苯、甲苯、2-MeTHF、二甲苯、庚烷、环己烷和二氧六环中的一种或多种，所述碱包括碳酸盐、氢氧化物、氢化物、氨水、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、正已基锂、正辛基锂、甲醇钠、乙醇钠、四丁基氟化铵和二（三甲基硅基）氨基钠中的一种。

4. 根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（2）中硼酸化反应方法为：在惰性气体保护下，中间体Ⅱ溶于非质子溶剂中，加入硼酸三异丙酯，冷却至-100~-50℃，加入正丁基锂溶液反应1小时~ 12小时，之后升温至0~50℃，反应1小时~ 48小时，再将体系冷却到-50℃~0℃，淬灭，萃取，洗涤，干燥，再减压浓缩至干析出获得中间体Ⅲ。

5.根据权利要求4所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述中间体Ⅱ、硼酸三异丙酯和正丁基锂的摩尔比为1:1~10:1~10，优选摩尔比为1:1.2:1.2，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、THF、乙醚、甲苯、2-MeTHF、二甲苯、庚烷、环己烷和二氧六环中的一种或多种，所述正丁基锂溶液为1~2.5M浓度的正己烷溶液。

6. 根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（3）中铃木偶联反应方法为：在惰性气体保护下，将中间体Ⅲ溶于水-甲苯溶液中，加入到7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、钯催化剂和碱的体系当中，在温度50~100℃下反应1小时~ 48小时，之后过滤、洗涤、干燥得缩合物中间体Ⅳ。

7.根据权利要求6所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述水-甲苯溶液中水与甲苯的体积比为1:1~10，优选体积比为1:3，所述中间体Ⅲ、7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、钯催化剂和碱的摩尔比为1:1:0.005~0.1:1~5，优选摩尔比为1:1:0.01:2，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述钯催化剂包括二（三环己基膦）二氯化钯、四（三苯基膦）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、二（三叔丁基膦）钯或二（三苯基膦)二氯化钯，所述碱包括碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物和磷酸盐中的一种。

8.根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（4）中脱去保护基反应方法为：缩合物中间体Ⅳ溶于溶剂中，加入酸调节为酸性条件，在温度0~100℃下反应0.5小时~12小时，减压浓缩至干后得到脱Boc保护基产物，所述水解反应方法为：在脱Boc保护基悬浮液中加入碱调节为碱性条件，在温度0~100℃下反应0.5小时~24小时，中和碱液，过滤，洗涤，干燥获得奥泽沙星。