[发明专利]一种舒巴坦酸的合成方法

说明书

本发明提供了一种舒巴坦酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、Griess脱氨基反应：以6‑APA为原料，硫酸和乙酸乙酯溶液中与亚硝酸钠重氮化反应，再经还原剂还原得6，6‑二氢青霉烷酸溶液，无需分离投入下一步；步骤2、步骤1所得溶液在催化剂作用下，用双氧水氧化得到目标产物舒巴坦酸。采用“一锅法”制备舒巴坦酸，该方法经过Griess脱氨基反应，双氧水氧化二步反应合成舒巴坦酸，中间体无需分离，路线短，质量收率85%以上，不使用污染大的溴素，同时将氧化剂高锰酸钾更换为的双氧水，操作简单，绿色环保，避免使用金属粉末或催化加氢，该方法路线短，原料成本低廉，收率高，反应操作简单，三废处理方便，易适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种舒巴坦酸的合成方法。

背景技术

舒巴坦酸（舒巴坦），化学名为（2S，5R）-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂双环[3，2,0]庚烷-2-2羧酸-4，4-二氧化合物，是一种半合成的广谱的竞争性不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，与青霉素类或头孢菌素类等β-内酰类抗生素药物联用，体现出优良的协同作用，极大地提高了前两者的抗菌活性，也扩大了抗菌谱，近年来在医药上得到广泛应用。

舒巴坦酸目前报道合成方法为：以6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料，在有机溶剂中，强酸性条件下，与亚硝酸钠/溴素进行重氮化-双溴化反应，再经高锰酸钾氧化成砜，最后在用金属粉末锌粉、镁粉或催化加氢还原脱溴，经三步制得舒巴坦酸，质量收率在70%以下。检索文献如专利CN101967155A，CN104262359A和CN102952147A等均采用此路线，区别仅为在第一步重氮化-双溴化反应所用溶剂乙酸乙酯或二氯甲烷，强酸采用氢溴酸或硫酸的微小区别，均存在副反应多，收率低，同时产生大量含溴的强酸性废水和高盐废水，环保压力大，在还原脱溴再用金属粉末或者催化加氢还原，极大的增加了安全生产的难度。

发明内容

针对现有技术舒巴坦酸的合成方法存在的问题，本发明的目的是提供一种全新的合成舒巴坦酸的方法，采用“一锅法”制备舒巴坦酸，该方法经过Griess脱氨基反应，双氧水氧化二步反应合成舒巴坦酸，中间体无需分离，路线短，质量收率85%以上，不使用污染大的溴素，同时将氧化剂高锰酸钾更换为的双氧水，操作简单，绿色环保，避免使用金属粉末或催化加氢，该方法路线短，原料成本低廉，收率高，反应操作简单，三废处理方便，易适合大规模工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

一种舒巴坦酸的合成方法，具体包括以下步骤。

步骤1、Griess脱氨基反应：以6-APA为原料，硫酸和乙酸乙酯溶液中与亚硝酸钠重氮化反应，再经还原剂还原得6，6-二氢青霉烷酸溶液，无需分离投入下一步。

步骤2、步骤1所得溶液在催化剂作用下，用双氧水氧化得到目标产物舒巴坦酸。

进一步地，所述步骤1中还原剂为次磷酸、亚磷酸、乙醇、丙醇的一种，优选次磷酸。

进一步地，所述步骤1中反应温度为-15～5℃，优选为-10～0℃。

进一步地，所述步骤1中6-APA、亚硝酸钠、次磷酸的摩尔比为6-APA：亚硝酸钠：次磷酸＝1︰1～3︰1～4，优选的为 1︰1～2︰1～2。

进一步，所述步骤1具体步骤为：将硫酸、水、乙酸乙酯、次磷酸搅拌冷却，在-10～0℃条件下，加入6-APA，加毕，分批加入亚硝酸钠，加毕，保温搅拌0.5-1h，分液，水相乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，取有机层投入下部反应。

进一步地，所述步骤2具体步骤为：将步骤1所得溶液，在催化剂作用下，用双氧水氧化，反应完毕加入亚硫酸氢钠溶液除去过量双氧水，分液，乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，氯化钠水溶液洗，有机层加入硫酸镁干燥和活性炭脱色，滤过，溶液减压浓缩，过滤，干燥得到舒巴坦酸。