[发明专利]一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法

说明书

本发明公开了一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，对琥珀酸普芦卡必利传统合成方法进行了改善，结合3D打印技术设计的实体化反应容器，先后将4‑乙酰氨基‑2，3‑二氢苯并呋喃‑7‑甲酸甲酯的氯代、水解、缩合、成盐及精制步骤于每个反应室中进行串联以实现药物的连续化合成。该方法无需繁琐的手动操作，快速进行化学合成，以流动化学的方式提高了合成路线的产率，避免了人工操作造成安全性问题。本发明方法可以大大降低药物储存、运输等方面产生的成本，并由此提高药品的供应效率及稳定性，为制药行业的发展带来切实的经济与社会效益。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种治疗慢性便秘的促肠动力药物琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法。

背景技术

慢性便秘已成为全球性的慢性公共健康问题，尤其在成年女性、老年人中常见，不仅严重影响患者的生活质量，还可能诱发其他严重疾病，如肛门直肠疾患、粪性溃疡和肝性脑病等，并增加心血管事件发生风险，危险不容忽视。

琥珀酸普芦卡必利化学名为：4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺琥珀酸盐，化学结构如下：

琥珀酸普芦卡必利是由比利时Janssen Pharmaceutica公司研发的对5-HT4受体有高选择性和高亲和力的促胃肠蠕动新型药物。于2009年10月15日被正式批准用于治疗轻泻药无法缓解的女性慢性便秘症状。2010年，普卡必利琥珀酸盐口服片剂以商品名Resolor首次在德国上市。临床研究表明Resolor选择性高，不良反应少，是一种可供慢性便秘患者选择的新型且有效的药物。

目前该化合物的传统制备方法通常以4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯和1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺为起始原料，经水解、酰胺化、氯取代及成盐这一系列反应制的琥珀酸普芦卡必利，该方法原料损耗大，合成效率低且产物选择性相对较低。

发明内容

发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有的琥珀酸普芦卡必利合成过程中原料及溶剂损耗大的不足以及人工操作频繁造成的安全性问题，提供一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，包括如下步骤：

(1)通过3D打印技术得到琥珀酸普芦卡必利合成步骤对应的四个反应室，将各反应室通过管道依次串联，并在相邻的两个反应室之间的管道上设置物料阀；

(2)将4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、氯代试剂加入到第一有机溶剂中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于65～75℃下反应2小时，经洗涤、减压蒸馏得中间体1(4-乙酰氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯)；

(3)将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入水解溶液后加热到微沸反应3～5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得中间体2(4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸)，随后干燥去除溶剂；

(4)向第二反应室内加入缩合试剂和第二有机溶剂，反应1～2小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中，加入1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45～55℃搅拌3～5小时，反应完成后减压蒸馏去除溶剂；

(5)在第三反应室的残留物中加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得普芦卡必利，同时将琥珀酸热溶于乙醇，然后加入到第四反应室中，搅拌反应2～3小时至室温；