[发明专利]一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法

权利要求书

1.一种琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)通过3D打印技术得到琥珀酸普芦卡必利合成步骤对应的四个反应室，将各反应室通过管道依次串联，并在相邻的两个反应室之间的管道上设置物料阀；

(2)将4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯、氯代试剂加入到第一有机溶剂中搅拌混合作为物料Ⅰ，通过蠕动泵将其输送至第一反应室于60～75℃下反应2～3小时，经洗涤、减压蒸馏得中间体1；

(3)将第一反应室与第二反应室之间的物料阀打开，第一反应室接通气体泵，将第一反应室内得到的中间体1压入第二反应室中，加入水解溶液后加热到微沸反应3～5小时，反应结束后滴加稀盐酸调节pH至中性，经洗涤后得中间体2，随后干燥去除溶剂；

(4)向第二反应室内加入缩合试剂和第二有机溶剂，反应1～2小时后作为物料Ⅱ，将第二反应室与第三反应室之间的物料阀打开，第二反应室接通气体泵，将第二反应室内的物料Ⅱ压入第三反应室中，加入1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺，于45～55℃搅拌3～5小时，反应完成后减压蒸馏去除溶剂；

(5)在第三反应室的残留物中加水搅拌2小时作为物料Ⅲ，将第三反应室与第四反应室之间的物料阀打开，第三反应室接通气体泵，将第三反应室内的物料Ⅲ压入第四反应室中，然后升温干燥得普芦卡必利，同时将琥珀酸热溶于乙醇，然后加入到第四反应室中，搅拌反应2～3小时至室温；

(6)第四反应室接通气体泵，将第四反应室中的反应产物导出，静置过夜析晶即得琥珀酸普芦卡必利。

2.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(1)中，琥珀酸普芦卡必利合成步骤对应的四个反应室分别采用聚丙烯、陶瓷、钛聚合物、树脂材料中的任意一种材料打印而成；每个反应室均包括侧面的进料口，底部的出料口，以及顶部的三通接口。

3.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氯代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、次氯酸钙或磺酰氯中的任意一种；所述第一有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，所述4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯与氯代试剂的摩尔比为1：(0.5～3)；所述4-乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯与第一有机溶剂的质量体积比为1g/(5～10)ml。

5.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述水解溶液为NaOH水溶液、甲醇的水溶液、乙二醇单乙醚的水溶液中的任意一种；中间体1与水解溶液的体积比为1:(15～20)。

6.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述缩合试剂为氯甲酸乙酯或羰基二咪唑，中间体2与缩合试剂的摩尔比为1:(0.5～3)；所述第二有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环中的任意一种。

7.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(4)中，中间体2与1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的摩尔比为1:(0.5～3)。

8.根据权利要求1所述的琥珀酸普芦卡必利的连续合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述普芦卡必利与琥珀酸的摩尔比为1:(0.2～4)。