[发明专利]一种消旋酮异亮氨酸钙及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种消旋酮异亮氨酸钙及其中间体的制备方法，采用海因，丁酮在氨水中反应，得到亚仲丁基海因，再加入强碱反应，不需要经过复杂的后处理步骤，即可得到高产率、高纯度的消旋酮异亮氨酸盐。利用上述方法制得的消旋酮异亮氨酸盐制备消旋酮异亮氨酸钙，也可得到高产率、高纯度的消旋酮异亮氨酸钙，并且上述反应溶剂可回收循环套用，绿色环保，解决对环境产生的污染问题。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种消旋酮异亮氨酸钙及其中间体的制备方法。

背景技术

近年来，慢性肾脏病 (CKD)呈现发病率高，且趋于年轻化的态势，日益受到人们的重视。CKD病程进展隐匿，一旦进入晚期，治疗药物及护理的费用都将激增。复方α-酮酸片配合低蛋白饮食可延缓肾衰进展，在CKD治疗中具有重要价值，已经逐渐成为CKD治疗的核心手段。

消旋酮异亮氨酸钙是复方α-酮酸片主要成分之一，复方α-酮酸片是1996年由德国费森尤斯卡比公司首次在德国上市，商品名为开同，该药物是一种含1种羟氨基酸钙、4种酮基氨酸钙和5种氨基酸的复合制剂，能增加肾小球滤过和尿白蛋白的排泄。该药物在治疗慢性肾脏病上有显著疗效，临床上用于慢性肾衰竭患者因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。

在现有技术中，制备消旋酮异亮氨酸钙的方法均有一定的缺陷。

CN106045843A公开一种消旋酮异亮氨酸钙的生产工艺，以海因、丁酮为原料，在一乙醇胺作用下反应得到亚仲丁基海因，经分离，然后在强碱条件下，经水解、酸化、萃取、活性炭脱色、过滤后，加入氯化钙反应得到消旋酮异亮氨酸钙粗品，消旋酮异亮氨酸钙粗品经过丙酮水精制得消旋酮异亮氨酸钙成品。该方法海因与丁酮反应使用大量一乙醇胺有机碱，产生较多有机固废；该工艺总收率只有50%左右，收率较低，生产成本高。

CN103044238B公开一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，将草酸二乙酯滴入金属醇盐的醇溶液中，然后滴加2-甲基丁醛，保温搅拌，加入碱溶液，保温结束后，调酸，萃取，再将萃取液加入碱溶液，调酸、再调碱，与钙盐反应，得到消旋酮异亮氨酸钙粗品，然后将粗品在水和有机溶剂的混合溶剂中精制，得到消旋酮异亮氨酸钙成品。该方法工艺繁琐，不易操作；使用大量无机碱催化，产生较多固废，易造成环境污染；该工艺大量使用危险物料甲醇钠，工艺安全风险较大。

CN110627637A公开了一步法制备消旋酮异亮氨酸钙，以海因和丁酮为原料，在溶剂和单乙醇胺的存在下反应，反应后加入氢氧化钠水解、成盐、结晶得到消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，再经溶解、过滤、析晶和干燥得到消旋酮异亮氨酸钙。该方法同样在海因和丁酮反应中使用大量乙醇胺做催化剂，产生较多有机固废，易造成环境污染。

随着我国经济的发展，我国已经从单纯追求经济效益的发展逐步向经济，环境协调发展进行过渡，这对药品生产企业也是重大的挑战，药物合成路线研发中，不但要追求高产率，还要注重减少废弃物排放和对废弃物的循环利用。

目前公开制备消旋酮异亮氨酸钙的方法中，存在成本高，收率低，工艺及后处理复杂，产生废弃物多且不环保的缺点。因此，亟需一种操作简单，绿色环保的方法来制备消旋酮异亮氨酸钙。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供一种消旋酮异亮氨酸钙及其中间体的制备方法，采用海因，丁酮在氨水中反应，得到亚仲丁基海因，再加入强碱反应，不需要经过复杂的后处理步骤，即可得到高产率、高纯度的消旋酮异亮氨酸盐。利用该方法制得的消旋酮异亮氨酸盐制备消旋酮异亮氨酸钙，也可得到高产率、高纯度的消旋酮异亮氨酸钙，并且上述反应溶剂可回收循环套用，绿色环保，解决对环境产生的污染问题。

为实现上述目的，本发明采用以下方案：

一种消旋酮异亮氨酸钙中间体的制备方法，包括以下步骤：