[发明专利]甘草次酸与甘脯二肽复合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一类甘草次酸与甘脯二肽的复合物，其结构如摘要附图中的通式所示；本发明同时公开了所述甘草次酸与甘脯二肽复合物的制备方法。本发明还公开了所述甘草次酸与甘脯二肽复合物可以用于营养不良、蛋白质缺乏症、严重胃肠道疾病，烫伤及外科手术后的蛋白质补充，无明显毒副作用，同时可以很好的缓解甘草次酸的水溶性。

技术领域

本发明涉及甘草次酸与甘脯二肽复合物及其制备方法，属于新化合物的提出、制备技术领域。

背景技术

甘草次酸是由甘草酸水解脱去糖酸链而形成的。近年的研究表明，甘草酸和甘草次酸均有一定的防癌和抗癌作用.甘草次酸可抑制原癌细胞的信息传递和基因表达.甘草酸对多种致癌物诱导的试验动物恶性肿瘤菌有抑制作用。甘草次酸还具有抗病毒感染的作用，对致癌性的病毒如肝炎病毒，EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。

甘草次酸的胆碱盐对化学性刺激(吸入氨水)及电刺激猫喉上神经引起的咳嗽均有明显的镇咳作。同时甘草次酸还具有一定的抗病毒作用，在体外能增强小檗碱抑制金黄色葡萄球菌的效力，还能中和破伤风毒素的毒力。

甘脯二肽对枯草杆菌及大肠杆菌的繁殖有一定抑制作用，同时可以用作医学微生物和生物化学氨基酸代谢研究的用药，也可以用于营养不良、蛋白质缺乏症、严重胃肠道疾病，烫伤及外科手术后的蛋白质补充，无明显毒副作用。与甘草次酸形成复合物可以既可以很好的缓解甘草次酸的水溶性，又可以产生很好的药用价值。

发明内容

1.一类甘草次酸与甘脯二肽的复合物，它有如下通式：

2.该甘草次酸与甘脯二肽的复合物的制备方法如下：

步骤1.称取甘草次酸(0.235g,0.5mmol),水合肼作溶剂，常温搅拌过夜，大量白色析出，抽滤得滤饼A。

步骤2.0℃冰水浴搅拌下，将A(0.385g,0.5mmol),EDC·HCl(0.12g,0.6mmol),HOBT(0.08g,0.6mmol),DMAP(0.03g,0.25mmol)溶于DMF(10mL)中,在0℃下搅拌反应活化1h,然后加入甘脯二肽(0.145g,0.5mmol),反应液升至45℃反应12h，TCL监测反应进程，反应完全后停止反应，抽滤，收集滤液，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相,有机层用无水硫酸钠干燥过夜,硅胶柱层析(洗脱剂VPE:VAcOEt＝4:1),旋干，烘干得产物。

具体实施方式

步骤1.称取甘草次酸(0.235g,0.5mmol)，水合肼作溶剂，常温搅拌过夜，大量白色析出，抽滤得滤饼A。白色固体，产率75％。Mp:150-152℃¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),5.50(s,1H),4.32(d,J＝5.1Hz,1H),4.21(s,2H),3.02(dt,J＝11.6,4.8Hz,1H),2.59(dt,J＝13.3,3.6Hz,1H),2.32(s,1H),2.07(dt,J＝13.2,6.6Hz,2H),1.94–1.90(m,1H),1.82(dt,J＝13.7,3.5Hz,1H),1.73(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.65–1.56(m,2H),1.54–1.48(m,2H),1.43–1.39(m,1H),1.37–1.31(m,5H),1.31–1.22(m,3H),1.13(ddd,J＝13.7,4.8,2.5Hz,1H),1.02(d,J＝11.7Hz,9H),0.95(td,J＝11.6,9.9,3.0Hz,2H),0.91(s,3H),0.72(s,3H),0.71(d,J＝1.9Hz,1H),0.69(s,3H).MS EI+:484.73(C7H9BrO,[M]⁺)。

步骤2.0℃冰水浴搅拌下，将A(0.385g,0.5mmol),EDC·HCl(0.12g,0.6mmol),HOBT(0.08g,0.6mmol),DMAP(0.03g,0.25mmol)溶于DMF(10mL)中,在0℃下搅拌反应活化1h,然后加入甘脯二肽(0.145g,0.5mmol),反应液升至45℃反应12h，TCL监测反应进程，反应完全后停止反应,抽滤，收集滤液，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相,有机层用无水硫酸钠干燥过夜,硅胶柱层析(洗脱剂VPE:VAcOEt＝4:1)，旋干，烘干得产物。白色固体，产率43％。Mp:162-163℃1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.90(s,2H),8.76(m,2H),8.32(s,1H),7.26-7.28(t,6H)5.50(s,1H),4.55(s,4H),4.32(d,J＝5.1 Hz,2H),3.67(s,2H),3.02(dt,J＝11.6,4.8 Hz,1H),2.59(dt,J＝13.3,3.6 Hz,3H),2.43(t,J＝7.1 Hz,4H),2.32(s,4H),2.06–2.07(dt,J＝13.2,6.6 Hz,4H),1.94–1.90(m,2H),1.82(dt,J＝13.7,3.5 Hz,1H),1.73(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.65–1.56(m,2H),1.54–1.48(m,2H),1.43–1.39(m,1H),1.37–1.31(m,5H),1.31–1.22(t,6H),1.13(ddd,J＝13.7,4.8,2.5 Hz,1H),1.02(d,J＝11.7 Hz,9H),0.95(td,J＝11.6,9.9,3.0 Hz,2H),0.91(s,3H),0.72(s,3H),0.71(d,J＝1.9 Hz,1H),0.69(s,3H).MS EI+:771.06(C7H9BrO,[M]⁺)。