[发明专利]一种利巴韦林中间体的合成工艺及中间体

说明书

本发明公开了一种利巴韦林中间体的合成工艺及中间体，以草酸单酰肼酯为原料，依次通过与原甲酸三酯缩合、氨解、关环反应获得利巴韦林中间体1,2,4‑三氮唑‑3‑甲酰胺。该工艺选用草酸单酰肼酯为起始原料，原料易得且价格低廉，合成路线短，且不使用次磷酸等昂贵原料、不使用双氧水等危险原料，不采用危险工艺“重氮化反应”，反应条件温和，整个合成工艺几乎不产生废水与废固，绿色环保，并且操作简单、收率高。

技术领域

本发明涉及利巴韦林中间体的合成技术领域，具体涉及一种利巴韦林中间体的合成工艺及中间体。

背景技术

随着经济全球化的发展，全球气候变暖和人类大量滥用抗生素，很多病菌都具有了较强的耐药性，基因突变很快，如近几年出现的SARS、“禽流感”、“甲型HlNl”以及“2019-nCoV” (新型冠状病毒肺炎)等病毒，严重危害人类健康，导致抗病毒药用量剧增。利巴韦林就是其中的一种非常重要的抗病毒药物。利巴韦林(英语：Ribavirin)又名病毒唑、三氮唑核苷、尼斯可等，1970年由ICN制药公司Joseph T.Witkowski合成。是广谱强效的抗病毒药物，属合成核苷类药，对许多DNA和RNA病毒有抑制作用，美国食品药物管理局(FDA)用于配合长效干扰素治疗丙肝、人类呼吸道融合病毒(RSV)，和某些出血热(WHO)的治疗，目前广泛应用于病毒性疾病的防治。常用剂型有注射剂、片剂、口服液、气雾剂等。

1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯、1,2,4-三唑-3-甲酰胺是合成利巴韦林的重要中间体。全国目前利巴韦林年产约700吨左右，需1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯630吨，占世界产量的60％以上，西方发达国家也越来越多的从中国进口该药，由此可见1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯市场前景非常广阔。 1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯还可制备许多含其它活性基团的衍生物，如3-氰基-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯、1,2,4-三唑-3-甲酰胺等化合物，据CN200410064933.3报道，美国辉瑞公司已用3-氰基-1,2,4- 三唑-3-羧酸甲酯研制出一种抗癌新药，该药一旦进入推广应用阶段，1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯市场需求量会大幅度上升。

1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯，其结构式如下：

关于1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯的合成有很多文献报道，但都存在路线繁琐，操作困难，危险工艺、“三废”多，成本高等不同问题。

化工试剂，2006，28(8)，503～504报道以草酸二乙酯为原料，经氨解，甲醚醋酸盐肼解后，环合，甲酯化制得1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯，其路线如下：

该方法收率低，副产物多，且甲脒醋酸盐成本太高，不适宜工业化生产。

EP118699以及Tetrahedron 56(2000)9495-9502报道以5-氨基-1,2,4-三氮-3-甲酸为原料，经重氮化，甲酯化制得1,2,4-三氮唑-3-甲酸乙酯，其路线如下：

该方法需要使用到次磷酸，价格比较昂贵；重氮化反应危险系数较高；而且酯化收率较低；原料5-氨基-1,2,4-三氮-3-甲酸不易得；工业化生产三废排放量巨大，污染严重，前景堪忧。

目前工业化生产通常采用石灰氮为原料，经水合肼肼解后制成氨基胍碳酸氢盐，再进行草酰化，碱性条件下环合，再进行甲酯化，最后进行重氮化脱氨，得到产品。其路线如下：

本方法线路长；而且采用了危险工艺“重氮化反应”；同时“三废”高、环境污染大；不易操作；不适宜于工业化生产。