[发明专利]异补骨脂素在制备用于治疗溶酶体贮积病的药物中的应用

说明书

本发明公开了小分子化合物异补骨脂素在制备用于治疗溶酶体贮积病的药物中的应用。本发明通过对一个天然萃取物的小分子库的筛选，从850种天然小分子中筛选到小分子化合物异补骨脂素能够有效抑制溶酶体贮积病的表型，比如能够抑制溶酶体体积的增加、抑制胆固醇贮积、显著恢复被抑制的溶酶体管成、显著恢复对于重复饥饿的耐受并降低细胞死亡率，从而达到减轻损伤与抑制病情发展的目的。异补骨脂素具有开发为广谱性治疗溶酶体贮积病药物的前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及异补骨脂素在制备用于治疗溶酶体贮积病的药物中的应用。

背景技术

溶酶体贮积病(Lysosomal Storage Disease，LSD)是一类由溶酶体相关的单基因突变所导致的遗传性疾病的统称。在人类当中已经发现的溶酶体贮积病大约有50种，每种的发病率平均低于十万分之一，但是其总发病率大约在1/10000至1/5000之间。

LSD的发病原理根据突变基因的不同而不同。突变的基因可以是溶酶体内负责降解的酶，溶酶体膜上负责转运物质的蛋白质，溶酶体膜运输相关的蛋白质，以及负责溶酶体相关蛋白质的翻译后修饰的酶等等。尽管发病机制不同，但是所有的LSD的发病首先伴随着某一样溶酶体相关物质的贮积。LSD根据其原发的贮积物质，一般可以分成以下几大类：

1.脂贮积病，又分为鞘脂贮积，神经节苷脂贮积和脑白质营养不良等；

2.黏多糖贮积病；

3.糖蛋白贮积病；

4.黏脂贮积病。

此外还有糖原贮积病如Pompe Disease，以及胱氨酸贮积病等不属于以上几类的LSD。由于溶酶体本身贮积的物质与溶酶体膜运输及功能的互相复杂影响，以上的各类LSD最终都会导致各类溶酶体相关代谢物的次级贮积，造成类似的代谢物贮积效果。

由于类似的物质堆积，除了与突变基因本身功能直接相关的表型之外，LSD不论在细胞层面还是在人体层面，其主要的病理表型都是相似的。其中，人体层面的表型主要是由长寿的终端分化细胞(主要为神经元与肌纤维)的损伤导致的，包括发育迟缓，肌痉挛，肌动力不足，智力低下，视觉与听觉损伤等。在细胞层面，表型主要包括膨大的溶酶体，各类溶酶体相关代谢产物(胆固醇，鞘磷脂，神经酰胺，各类多糖等)的积累，溶酶体降解和转运的功能下降，溶酶体再生受阻，等等。依据致病突变的严重程度，LSD的表型严重程度也有所不同。但即便是相对温和的突变，也会在少年时期发病并造成通常在三十岁前的死亡，严重的突变则会令患者在婴儿至幼儿期即发病并在几年内死亡。

由于LSD为基因层面上的突变所导致，以目前的生物与医学方面的技术无法做到根治。近年出现的CRISPR基因编辑技术虽然可以在活细胞以及高等动物体内直接进行靶基因序列的精确编辑，但是因为其未解决的脱靶效应与伦理问题，短期内尚无法应用于临床实验及治疗。截止目前，针对LSD的治疗方案主要为减少相关贮积物质的摄入以求减轻表型。此类方案及其耗费患者及家属的精力，且仅适用于原发贮积物质为外界摄入物质或其直接代谢产物。由体内合成的物质贮积所导致的LSD如糖蛋白贮积病，粘多糖贮积病等均无法通过调整摄入物质的方式治疗。

此外，目前有报道的治疗方式也包括基因疗法与蛋白质替代疗法，但均数量稀少。前者的治疗方案是将突变基因的野生型通过病毒包裹输送入患者体内并表达，以替代突变基因执行其功能。后者的治疗方案是将正常的蛋白质合成后注入患者体内直接替代病变蛋白质执行功能。基因疗法受到病毒转染效率以及表达效率的限制，且病毒插入染色体的DNA片段可能会导致其他基因的突变，染色体不稳定等问题，容易引发其他疾病及增高癌变风险。蛋白质替代疗法一般仅适用于由于溶酶体内的酶突变所导致的LSD，且由于血脑屏障的存在，对于脑部细胞的效果极差。且蛋白质替代疗法需定期注射合成的蛋白质，代价高昂。