[发明专利]一种Gboxin的制备方法

说明书

本发明涉及一种Gboxin的制备方法，采用邻苯二胺与正丙醛发生反应，制得2‑乙基‑1H‑苯并咪唑，再与氯乙酸‑L‑薄荷酯发生N‑烷基化反应，生成2‑(2‑乙基‑1H‑苯并咪唑)乙酸‑L‑薄荷酯，然后用碘甲烷进行甲基化生成苯并咪唑鎓盐，最后用氯离子交换树脂将碘离子交换为氯离子即得最终产物Gboxin。本发明所建立的工艺路线短、条件温和、操作简单、设备要求低，并且所得产物纯度高、产率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种Gboxin的制备方法。

背景技术

Gboxin是一种氧化磷酸化抑制剂，可抑制F₀F₁ ATP合成酶活性，靶向抑制胶质母细胞瘤生长，具有抗肿瘤活性。

目前报道的Gboxin的合成方法主要有以下几种：

(1)以邻苯二胺为起始原料，与正丙醛或正丙酸反应生成2-乙基-1H-苯并咪唑，后依次经过烷基化，还原，缩合，甲基化和离子交换等步骤制得Gboxin，总收率不足3％(WO2017100525A1)，具体反应方程式如下：

该方法在制备2-乙基-1H-苯并咪唑是需在微波下高温反应或使用大量有机溶剂，且在后续还原及缩合过程中都会有大量有机副产物生成，原子经济性差，环保压力大，设备要求也较高，且总收率太低，不适合放大生产。

(2)以2-氟硝基苯为起始原料，依次经过亲核取代，缩合，还原，环化，甲基化和离子交换等步骤制得Gboxin(WO2017100525A1)，具体反应方程式如下：

该方法中有多部反应需在高压釜中进行，对设备要求高；还原过程需使用氢气和钯/碳体系，存在较大的安全隐患；且甲基化时直接用碘甲烷作为溶剂，用量巨大，生产成本太高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种Gboxin的制备方法，改进配方和生产工艺，降低设备要求，减少工业废物排放，以较低的成本制备出高产率、高纯度的Gboxin。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种Gboxin的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)2-(2-乙基-1H-苯并咪唑)乙酸-L-薄荷酯的合成：将2-乙基-1H-苯并咪唑用溶剂溶解后加入碱及氯乙酸-L-薄荷酯，加热反应，将反应液过滤，滤液浓缩后经柱纯化得2-(2-乙基-1H-苯并咪唑)乙酸-L-薄荷酯；

2)苯并咪唑鎓盐的合成：2-(2-乙基-1H-苯并咪唑)乙酸-L-薄荷酯用溶剂溶解后加入过量的碘甲烷反应，将反应液降温后过滤，所得固体用溶剂淋洗，干燥，即得相应的苯并咪唑鎓盐；

3)Gboxin的合成：步骤2)所得苯并咪唑鎓盐用甲醇溶解后，加等体积的水稀释，然后加入氯离子交换树脂搅拌，过滤并用水淋洗树脂，将淋洗液与滤液合并后浓缩，所得固体经重结晶后即得Gboxin。

按上述方案，所述的氯乙酸-L-薄荷酯的合成方法是：将L-薄荷醇溶解后加入碱和催化量的DMAP，降温后将氯乙酰氯缓慢滴加到上述溶液中，滴加完毕后室温反应，将反应液过滤，滤液经洗涤，干燥，过滤，浓缩后即得氯乙酸-L-薄荷酯。

按上述方案，所述的2-乙基-1H-苯并咪唑的合成方法是：将亚硫酸氢钠，水和正丙醛混合，在磁力搅拌下加热，向其中加入邻苯二胺反应，将反应液冷却后萃取，有机相浓缩，将所得固体洗涤后干燥即得2-乙基-1H-苯并咪唑。

按上述方案，步骤1)所述的加热反应条件是50-90℃下反应2-12h。