[发明专利]一种具有HDAC3抑制活性的PSA衍生物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一系列具有抗肿瘤活性的PSA衍生物，具体涉及含有(E)‑3‑溴‑4‑羟基苯基‑2‑肟基类片段化合物及其药学上可接受的盐、水合物，及其包含所述化合物和其药学上可接受的盐、水合物作为活性成分的药物组合物，以及它们在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。本发明涉及的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物如式Ⅰ所示，其中，R、n如权利要求和说明书所述。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一系列具有抗肿瘤活性的PSA衍生物，具体涉及含有 (E)-3-溴-4-羟基苯基-2-肟基类片段化合物及其药学上可接受的盐、水合物，及其包含所述化合物和其药学上可接受的盐、水合物作为活性成分的药物组合物，以及它们在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。

背景技术：

组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases,HDACs)在基因表达、信号通路传导过程中都发挥了重要的调节作用。在肿瘤发生的前期，可以观察到肿瘤细胞内Lys16去乙酰化及 Lys20去甲基化组蛋白H4的含量明显高于正常细胞。HDAC与肿瘤细胞恶性表型的高度相关，使其成为抗肿瘤药物研究的重要靶点。

有报道指出，HDAC3与核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)的激活密切相关。在白血病细胞K562中，敲减HDAC3能够降低IκBα的表达及IκBα-HDAC3复合体的形成，进而降低NF-κB的表达、减弱其活性。HDAC3还能够参与调节雄激素受体(androgen receptor, AR)信号通路。微阵列分析实验表明，HDAC3在胃癌细胞SGC-7901中表现出明显的高表达，且与miR-454的表达直接相关。HDAC3能够促进miR-454表达，进而抑制抑癌基因 CHD5的表达。敲减或抑制HDAC3能够有效抑制该通路的传导，降低胃癌细胞增殖能力。在乳腺癌细胞MDA-MB-231、前列腺癌细胞LNCaP和胆管癌细胞HuCCT1中的研究表明， HDAC3能够调节p53 K120乙酰化水平。抑制HDAC3能够激活并提高p53稳定性，阻止寡聚化的发生，诱导促凋亡基因表达，发挥生长抑制作用。在乳腺癌细胞MCF-7中，敲除 HDAC3能够提高PHLPP1(pleckstrinhomology domain leucine-rich repeat phosphatases 1) 的表达量，从而降低蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)磷酸化，抑制PI3K-AKT通路的激活。同时有报道指出，HDAC3可以直接调节AKT的磷酸化水平。在白血病细胞THP-1 中，HDAC3可以作为AKT的伴侣蛋白直接调节其Lys20乙酰化状态。

本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列含有(E)-3-溴-4-羟基苯基-2-肟基类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物，体外抗肿瘤活性测试结果表明，其具有良好的抗肿瘤活性，并表现出较好的HDAC3抑制作用。

发明内容：

本发明旨在提供一种具有HDAC3抑制活性且具有良好抗肿瘤活性的PSA衍生物及其制备方法，以及该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。其中，化合物包含(E)-3-溴-4-羟基苯基-2-肟基片段。

本发明涉及式Ⅰ所示的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物：

其中，