[发明专利]一种制备阿塔鲁伦的方法

说明书

本发明公开了一种制备阿塔鲁伦（Ataluren，PTC124，商品名Translarna）的方法，属于有机合成领域。通过①间氰基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺在低级醇或低级醇与水的混合溶剂中反应，生成3‑（N‑羟基脒基）‑苯甲酸甲酯；②3‑（N‑羟基脒基）‑苯甲酸甲酯与邻氟苯甲酰氯在有机溶媒中进行O‑酰化反应，得到3‑((5‑(2‑氟苯基))‑3‑(1,2,4‑噁二唑基))‑苯甲酸甲酯；③在四烃基卤化铵的催化作用下，环合得到3‑((5‑(2‑氟苯基))‑3‑(1,2,4‑噁二唑基))‑苯甲酸甲酯；④水解得到阿塔鲁伦。本发明是一种简单、高效的阿塔鲁伦合成方法。

技术领域

本发明涉及一种制备阿塔鲁伦的方法，属于有机合成领域。

背景技术

阿塔鲁伦，英文名：Ataluren，商品名：（Translarna），化学名：3-((5-(2-氟苯基))-(1,2,4-噁二唑-3-基))-苯甲酸。是由美国PTC公司研发的治疗无义突变的杜氏肌营养不良（Duchenne型肌营养不良和Becker型肌营养不良）及囊肿性纤维化的小分子口服药物，目前已在欧洲上市，在美国处于Ⅲ期临床。在mRNA翻译过程中，能够使核糖体，越过mRNA上过早出现的终止密码子，继续阅读正常的遗传信息，合成完全的有功能的蛋白质。阿塔鲁伦的结构如下：

现有技术中通常阿塔鲁伦是由间氰基苯甲酸甲酯与盐酸羟胺反应，生成3-（N-羟基脒基）-苯甲酸甲酯。该酯与邻氟苯甲酰氯进行O-酰化反应，得到3-（N-(2-氟苯甲酰氧基)脒基）-苯甲酸甲酯，经环合得到3-((5-(2-氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸甲酯。在碱性条件下水解，得到阿塔鲁伦。

专利CN101535284A合成阿塔鲁伦的方法为：采用一锅法以间氰基苯甲酸甲酯为起始原料，经①与盐酸羟胺反应，②邻氟苯甲酰氯进行O-酰化反应，③环合得到3-((5-(2-氟苯基))-3-(1,2,4-噁二唑基))-苯甲酸甲酯，④在酸性条件下水解得到阿塔鲁伦。反应时间约63小时，其中环合反应操作需要32小时，总收率67%。反应时间长，中间体未经分离，终产物中的杂质复杂。

专利WO2004091502A/US6992096与CN101535284A 的方法类似，但反应是分步进行的，在邻氟苯甲酰氯进行O-酰化、环合一步需要甲苯为溶剂，安装分水装置，130℃回流4小时，然后在5℃搅拌18小时。

Laura Lentini，Raffaella Melfi，Aldo Di Leonardo等曾在MolecularPharmaceutics (2014，11，653-664)发表文章，介绍阿塔鲁伦的合成方法，以3-氰基苯甲酰氯为原料，经酯化，酰化-环合，再以苯为溶剂，三氟化硼催化水解得阿塔鲁伦，总收率达40%。

通常有两种方法可以得到阿塔鲁伦分子结构中的基本母核1,2,4-噁二唑。一是由腈类化合物的氰基与氰基氧化物之间的1,3-偶极环加成，原料不易得到，反应的专一性差，产物复杂。另一种方法是由氨基肟衍生物环合制得。氨基肟衍生物很容易由氰基与羟胺反应，随后与羧酸及其衍生物发生酰化反应制得。因此，阿塔鲁伦的合成多采用后一种方法。

分析阿塔鲁伦的已有合成技术路线可知，第一步和第二步合成中间体氨基肟衍生物是较为成熟的反应，收率较高。环合反应是整个合成工艺的技术关键。此步反应类型属于亲核加成-消除反应，反应速度慢，伴随反应温度的升高及反应时间的延长，效率低，不易纯化，与氨基肟环合副产物增加，使终产品的收率和纯度均受到影响。本发明采用催化剂催化使得氨基肟O-酰化衍生物环合反应容易进行。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种制备阿塔鲁伦的方法，本发明是一种简单、高效的阿塔鲁伦合成方法。

本发明所采取的技术方案是：一种制备阿塔鲁伦的方法，包括以下步骤：