[发明专利]负载Survivin双抑制剂的铁蛋白纳米颗粒及其制备方法和应用

说明书

本发明公开负载Survivin双抑制剂的铁蛋白纳米颗粒及其制备方法和应用，以及Survivin双抑制剂联合用药在制备治疗肿瘤药物中的应用，所述双抑制剂包括小分子抑制剂YM155和蛋白抑制剂TmSm。本发明得到的纳米粒呈纳米笼球形结构，无粘连，粒径小，范围窄，便于静脉注射，靶向效果好；该纳米粒能被癌细胞分泌的MMP‑2有效切割而释放TmSm蛋白，并经由癌细胞表面的TfR1主动靶向癌细胞，并在细胞核中释放YM155。载Survivin双重抑制剂的铁蛋白纳米颗粒可以实现Survivin转录和蛋白水平的协同抑制并取得强大的抗肿瘤功效。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地说，涉及含有Survivin双抑制剂的药物，或者负载Survivin双抑制剂的铁蛋白纳米颗粒的制备以及其作为肿瘤治疗药物的用途。

背景技术

癌症是世界范围内的主要公共卫生问题，化疗、放疗和手术是当前癌症治疗的关键方法。然而，常规化学疗法由于不能特异性杀死肿瘤细胞而常常在癌症治疗中伴有严重的副作用。此外，癌症的耐药性的发展导致癌症的单药疗法不能取得满意结果。因此，联合疗法已经成为一种新颖的癌症治疗方法，它通过潜在的协同作用来增强抗癌效果。常见的联合治疗策略包括化疗药物、抗癌金属、基因药物和治疗蛋白药物。由于两种抗癌策略对同一靶点或者不同靶点的多重作用具有潜在的协同抗癌作用，治疗蛋白药物和化疗药物的联合应用在近期的实验研究和临床评价中受到了相当的重视。与化疗药物和抗癌金属相比，蛋白药物具有特异性强、低毒性和功能明确。同时，它也不存在基因药物的高免疫原性和遗传风险。尽管通过联合应用蛋白和化疗药物获得了令人鼓舞的实验和临床结果，但常规联用方法存在的缺陷却极大限制了两种抗癌药物的治疗潜力和临床应用。主要的缺陷之一是游离药物的短半衰期和化疗药物的系统毒性。另一个复杂性在于蛋白和化疗药物的不同的体内药代动力学分布，这将导致两种药物不能被大量富集在肿瘤部位并丧失协同抗癌作用。为了获得最佳的协同抗癌作用，需要开发可以解决以上关键问题的新策略。

近年来，各种基于合成材料(凝胶、聚合物、二氧化硅)和天然材料(脂质、寡糖、蛋白质)的药物递送系统已被设计用于共同递送蛋白和化疗药物。尽管这些递送系统可以改变药物的药代动力学并改善治疗效果，但是它们共同递送蛋白和化疗药物的能力仍然不能令人满意。值得注意的是，铁蛋白是包括人在内的真核生物中主要的铁转运和存储蛋白，由铁蛋白重链和轻链的24个亚基组成。不同于天然存在的铁蛋白，铁蛋白重链纳米颗粒(FTH1NPs)是由 24个亚基组装形成球形纳米笼，内径和外径分别约为8nm和12nm。FTH1NPs的化学或基因工程修饰能够有效递送各种治疗蛋白药物和成像剂，包括细胞毒性肽、流感病毒HA和eGFP。同时，FTH1NPs的中空内腔不仅作为金属的天然运输载体，而且可以包裹多种化疗药物，如阿霉素、姜黄素和顺铂。重要的是，Li等发现FTH1NPs能被转铁蛋白受体1(TfR1)特异性识别，该蛋白在肿瘤细胞表面过表达，并促进NPs的细胞摄取。另一项研究表明，FTH1NPs可以将碘化丙啶直接递送至细胞核。因此，FTH1NPs是一种可以有效地共同加载蛋白和化疗药物的递送载体，并具有良好的生物相容性和生物降解性。