[发明专利]小檗碱治疗糖皮质激素所致代谢紊乱疾病的用途

说明书

本发明属于药学技术领域，具体公开了小檗碱或其药学上可接受的盐治疗糖皮质激素所致的代谢紊乱疾病药物的用途。研究首次证实了小檗碱或盐酸小檗碱能够减少糖皮质激素地塞米松引起的内脏脂肪堆积，改善模型小鼠血脂、血糖水平等。

技术领域

本发明属于药学技术领域，具体涉及小檗碱及其盐在糖皮质激素引起的内脏脂肪堆积及血脂、血糖代谢异常中的应用。

背景技术

糖皮质激素，如地塞米松(Dexamethasone，Dex)等具有抗炎、抗过敏、抗休克及非特异性抑制免疫等多种作用，临床上主要用于治疗过敏性及自身免疫性疾病。当长期或大剂量使用时，往往会引起肌肉萎缩^[1]、高血糖、高血脂^[2,3]、向心性肥胖^[4,5]等副作用，对患者的身体产生不良影响，目前尚无有效的治疗方法。因此，研究开发可缓解激素引起的血糖、血脂异常等副作用的药物，具有重要的意义。

小檗碱是传统的天然产物药物，临床上主要用于腹泻的治疗，它是黄柏、黄连、刺檗、印度小檗等植物中的主要成分，属于原小檗碱类的苄基异喹啉季铵生物碱^[6]。研究表明，小檗碱具有降糖、抗炎^[7,8]、降脂^[9]、抗微生物^[10]、抗肿瘤、调节肠道菌^[11,12]等广泛的药理活性。

发明人经国内外专利文献检索和公开发表的期刊论文检索，未发现小檗碱用于糖皮质激素所引起的糖脂代谢异常等副作用的治疗，也未发现与本发明相关的报道或文献。发明内容

本发明要解决的技术问题是提供天然产物药物小檗碱(小檗碱化学名为：5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-1,3-苯并二氧戊环[5,6-α]喹嗪。)一种新的用途，即小檗碱或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗糖皮质激素引起的代谢紊乱药物中的应用。具体涉及小檗碱或盐酸小檗碱在预防和/或治疗糖皮质激素引起的血脂、血糖代谢异常及内脏脂肪堆积等疾病药物中的新用途，或者说提供了小檗碱或盐酸小檗碱一种新的治疗适应症。发明人基于分子生物学、细胞生物学以及动物模型等实验，发现小檗碱具有减少糖皮质激素地塞米松(地塞米松化学名为：(11β，16α)-9-氟-11,17,21-三羟基-16-甲基孕烯-1,4-二烯-3,20-二酮)引起的内脏脂肪堆积、高血脂、高血糖的作用，具有治疗糖皮质激素诱导的代谢紊乱的效果。

本发明所述药学上可接受的盐选自小檗碱与有机酸或无机酸所形成的盐。所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸等，所述的有机酸选自草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、邻苯二甲酸或对甲苯磺酸等。

本发明所述糖皮质激素为地塞米松或其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐选自醋酸地塞米松或地塞米松磷酸钠等。

本发明所述代谢紊乱主要指血糖、血脂代谢紊乱及内脏脂肪堆积。所述血脂代谢紊乱为高低密度脂蛋白-胆固醇、高总胆固醇、高低密度脂蛋白-胆固醇、高甘油三脂或低高密度脂蛋白-胆固醇。所述血糖代谢紊乱为高血糖。

盐酸小檗碱小檗碱

地塞米松磷酸二钠

本发明人经过广泛而深入的研究和实验，证实小檗碱及盐酸小檗碱具有治疗糖皮质激素地塞米松诱导的糖、脂代谢紊乱及内脏脂肪堆积的作用。在地塞米松长期作用小鼠模型中，发现口服给予小檗碱后能够减少内脏脂肪堆积，并且可以有效调节血脂、血糖水平；在体外细胞实验中，小檗碱呈剂量依赖性地抑制前脂肪细胞3T3-L1的分化，减少脂肪细胞中脂质含量。对比临床应用中针对糖皮质激素类药物副作用治疗药物的空缺及小檗碱较高的生物安全性，研究结果显示小檗碱在糖皮质激素药物副作用治疗中是一类极具研究及应用价值的药物。