[发明专利]预防或治疗子痫前期及相关病症的药物及其应用

说明书

本发明涉及预防或治疗子痫前期及相关病症的药物及其应用，本发明创造性的证实Diannexin对子痫前期及其相关病症的预防或治疗。本发明的药物既能抑制母体的全身炎症反应，降低血压，又不会导致母体和胎儿潜在出血风险；对提升临床预防或治疗子痫前期的能力和安全性具有重要价值和应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及预防或治疗子痫前期及相关病症的药物及其应用，特别是一种重组蛋白Diannexin在制备预防或治疗子痫前期及其相关病症药物中的应用。

背景技术

子痫前期(pre-eclampsia,PE)以妊娠20周后新发的高血压(≥140/90mmHg)和蛋白尿(尿蛋白≥0.3g/24h)为特征，在妊娠中的发病率为2％-8％。PE可迅速进展至多器官功能衰竭的子痫，约12％产妇和15％新生儿死亡与之有关；而PE一旦进展，除终止妊娠外，目前尚无其他有效治疗措施，所以预防PE发生在临床具有更重要价值。

PE发病机制涉及子宫螺旋动脉重铸失败引起的胎盘缺血-再灌注损伤，及由此导致的母体全身血栓炎症性反应(thromboinflammatory response)状态；所以具有抑制炎症和抗栓效应的药物被尝试用于PE预防和治疗。

虽然PE的病因和发病机制目前还不十分清楚，但其病理生理过程普遍被认为分为两个阶段。第一阶段：在各种因素作用下，滋养细胞侵袭不足、子宫螺旋动脉重铸障碍，胎盘因供血不足缺氧和不规则的再灌注事件导致氧化和内质网应激；第二阶段，氧化应激等损伤导致合胞体结构凋亡、坏死，从绒毛间隙释放炎症因子、抗血管生成因子、促凝微粒等进入母体血液循环，诱发母体血栓炎症性反应(包括白细胞活化、内皮细胞功能障碍、血小板活化和过多的凝血酶生成等)。这种与正常妊娠相比，过度的炎症反应、止血系统紊乱进而累及多器官，出现高血压、心脏衰竭、肾功能不全、急性肝损伤等多器官功能障碍的临床表现和胎儿宫内生长受限。

Annexin A5是一种膜联蛋白，可与内皮细胞、滋养细胞和血小板膜表面暴露的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)结合形成二维晶格屏障结构。这种结构可以阻止凝血酶原复合物在细胞表面形成，发挥屏障抗凝保护作用；还可以减少细胞激活和凋亡，发挥炎症抑制作用。而通过重组DNA技术合成的Annexin A5同型二聚体Diannexin，具有与PS更高亲和性(约是Annexin A5的10倍)和更长半衰期(de Laat B,Wu XX,van Lummel M,Derksen RHWM,de Groot PG,Rand JH.Correlation between antiphospholipidantibodies that recognize domain I of beta 2-glycoprotein I and a reductionin the anticoagulant activity of annexin A5.Blood.2007；109(4):1490-1494.)，在被用于控制与PE发病机制类似的器官移植后系统性炎症-高凝状态(移植器官缺血-再灌注损伤导致)时，显示了有效保护作用(Hashimoto K,Kim H,Oishi H,Chen M,Iskender I,Sakamoto J,Ohsumi A,Guan Z,Hwang D,Waddell TK,Cypel M,Liu M,KeshavjeeS.Annexin V homodimer protects against ischemia reperfusion-induced acutelung injury in lung transplantation.The Journal of thoracic andcardiovascular surgery.2016； 151(3):861-869)。

目前抑制血栓炎症性反应的药物(例如激素、阿司匹林等)，多存在致畸、增加产妇和胎儿出血等风险，在应用过程中受到诸多限制。因此，目前PE仍迫切需要更多有效预防或干预措施。

发明内容