[发明专利]pH响应的T1

说明书

本发明公开了一种pH响应的T₁/T₂切换型MRI造影剂及其制备方法与应用。所述T₁/T₂切换型MRI造影剂具有下式所示的结构：其中，X选自或m、n均选自30～50；M为三氧化二铁纳米颗粒。本发明提供的MRI造影剂可以在肿瘤弱酸微环境特异性地响应，导致造影剂颗粒的表面电荷发生改变，通过静电作用实现三氧化二铁纳米颗粒的聚集，从而实现T₁造影剂到T₂造影剂的切换并激活T₂造影增强效果，在肿瘤诊断中具有高灵敏性与选择性、低毒性以及生物相容性好等优点。

技术领域

本发明药剂制备技术领域，具体涉及一种pH响应的T₁/T₂切换型MRI造影剂(ESIONPs system)及其制备方法与应用，例如在制备具有肿瘤检测功能的产品中的应用。

背景技术

癌症的早期诊断对癌症的治疗有着重要的意义。在诸多影像学成像技术中，磁共振成像 (MRI)由于具有高的空间分辨率、无辐射损伤和多方位扫描成像等诸多优点被广泛用于肿瘤的临床诊断中。由于MRI技术具有灵敏度较低的缺陷，有时在诊断中难以区分病变组织和正常组织，因此通常引入造影剂来解决这一问题。临床上普遍使用的造影剂为钆基小分子造影剂，可以提高肿瘤和正常组织的对比度，但仍存在着引起肾源性系统性纤维化的风险，同时，这类小分子造影剂还存在着弛豫率低和对肿瘤组织没有特异性等缺点。因此，随着人们对肿瘤组织认识的深入，刺激响应性造影剂逐渐引起人们的关注。这类造影剂通过响应肿瘤部位内源性的刺激从而发生信号的改变，增强对肿瘤组织的特异性和MRI信号，从而提高诊断的准确性。例如，有研究人员通过聚乙二醇和聚组氨酸合成双嵌段共聚物，并将小分子钆螯合物连接到共聚物末端并自组装形成pH响应的聚合物胶束，可以在肿瘤弱酸微环境中通过聚组氨酸中的咪唑基团质子化导致胶束分散，选择性地增强T₁造影信号。虽然这类刺激响应性造影剂可以增强肿瘤部位的MRI造影效果，但仍会在正常组织产生干扰诊断的信号。因此， T₁/T₂切换型造影剂被逐渐开发，通过在肿瘤部位响应内源性刺激并切换造影信号，从而降低背景信号的干扰，特异性地增强造影效果。

目前，这类T₁/T₂切换型造影剂还很少被报导。因此，开发新的T₁/T₂切换型造影剂是亟待解决的问题。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种pH响应的T₁/T₂切换型MRI造影剂及其制备方法与应用，以克服现有技术的不足。

为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：

本发明实施例提供了一种pH响应的T₁/T₂切换型MRI造影剂，它具有如式(I)所示的结构：

其中，X选自m、n均选自30～50；M为三氧化二铁纳米颗粒。

本发明实施例还提供了一种pH响应的T₁/T₂切换型MRI造影剂的制备方法，其包括：

至少使包含谷氨酸苄酯环内酸酐与炔丙胺的第一均匀混合反应体系发生开环聚合反应，制得含炔基的聚γ-苄基-L-谷氨酸；

至少使包含所述含炔基的聚γ-苄基-L-谷氨酸与溴化氢醋酸溶液的第二均匀混合反应体系发生反应，制得含炔基的聚-L-谷氨酸；

至少使包含所述含炔基的聚γ-苄基-L-谷氨酸与2-羟基吡啶、二乙烯三胺的第三均匀混合反应体系发生反应，制得含炔基的聚{N-[N’-(2-氨乙基)-2-氨乙基]谷氨酸}；