[发明专利]一种4-(苯并噻唑-2-基)-N-取代苯胺化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了4‑(苯并噻唑‑2‑基)‑N‑取代苯胺化合物及其制备方法，所述方法为：取代4‑(苯并噻唑‑2‑基)苯胺与卤代物发生反应，生成4‑(苯并噻唑‑2‑基)‑N‑取代苯胺化合物，或者与卤代酰氯反应，再经亲核取代、还原和亲核取代反应生成系列4‑(苯并噻唑‑2‑基)‑N‑杂环烷基取代苯胺化合物。本发明还提供了所述4‑(苯并噻唑‑2‑基)‑N‑取代苯胺化合物在抗中东呼吸综合征冠状病毒(MERS‑CoV)和新冠病毒(SARS‑CoV‑2)中的应用，其在抑制冠状病毒新药发现领域具有应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，涉及一类4-(苯并噻唑-2-基)-N-取代苯胺化合物及其制备方法和应用。

背景技术

中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)是一种中东地区的新型人畜共患病毒病原体。由此种冠状病毒感染引起的病毒性传染疾病被称为中东呼吸综合征(Middle Eastrespiratory syndrome，MERS)。

2012年9月，在一名60岁的患有急性肺炎同时患有急性肾功能衰竭的沙特男子体内发现此种新型冠状病毒。截止到2019年5月31日，全球至少有27个国家报告了有人感染MERS-CoV，已有2442人感染该病毒，其中842人死亡，致死率高达35％。MERS病毒通过动物传染给人类，随后在人与人之间传播。感染该病毒后，可引起严重的呼吸道疾病，其症状包括发烧、咳嗽及呼吸急促，并伴有较高比率的急性肾衰竭或死亡。

目前，尚未批准任何用于预防或治疗MERS-CoV感染的特效药物或疫苗，有关抗MERS-CoV药物的许多基础和临床研究正在进行中。

MERS病毒是一种包膜单链RNA病毒，属β类冠状病毒C谱系。它主要通过刺突蛋白(S蛋白)介导进入细胞。S蛋白包括含有受体结合结构域(RBD)的S1亚基，含有融合肽(FP)、长七肽重复1结构域(HR1)和短七肽重复2结构域(HR2)的S2亚基。MER-CoV通过刺突蛋白中的RBD将病毒颗粒与宿主细胞表面上的细胞受体二肽基肽酶-4(DPP4)结合。随后，S2改变其构象并将其FP插入质膜或内体膜。HR2与HR1结合形成六螺旋束(6-HB)融合核心，使病毒和细胞膜紧密结合以进行融合，从而进入宿主细胞，进行自身的复制。从致病机理上看，MERS病毒S蛋白与细胞膜的识别结合这一过程对病毒的繁殖尤为重要，因此病毒S蛋白是抗MERS-CoV药物研发的重要靶点。

发明内容

本发明提供了一种4-(苯并噻唑-2-基)-N-取代苯胺化合物及其制备方法和用途。

本发明4-(苯并噻唑-2-基)-N-取代苯胺化合物具有如下结构通式(I)：

R₁为氢、卤素、烷氧基；

R₂为氢、烷基；

R₃为环烷基、五元芳杂环、取代苄基、芳杂环亚甲基、n为1-3；X为O、CH₂、N；当X为N时，G为氢、甲基、

优选地，

R₁为氢、卤素、C1-C10烷氧基；

R₂为氢、C1-C10烷基；

R₃为环戊基、环己基、噻吩、吡咯、呋喃、

进一步优选地，

R₁为氢、卤素、甲氧基；

R₂为氢、甲基、乙基；

R₃为环戊基、环己基、噻吩、吡咯、呋喃、