[发明专利]一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，公开了一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法，包括如下步骤：S1、化合物I的合成：将奥氮平、有机溶剂和水加入反应瓶中，依次加入Oxone和氢氧化钠，持续反应，直至奥氮平斑点消失，而后将体系的pH调至6～7，经萃取和重结晶后，得到化合物I；S2：化合物II的合成：将化合物I溶于有机溶剂中，在0℃下加入无机碱液，随后加入乙酰氯，继续在0℃下搅拌反应，直至化合物I消失，分液萃取，经硅胶柱层析纯化，得到化合物II。本发明提供的制备方法具有反应路线简短、条件温和、整体成本低、产率和纯度高的优点，为奥氮平制备过程中的后续质量控制研究及安全性质研究提供了可靠的物质保证。

技术领域

本发明属药物合成技术领域具体涉及一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法。

背景技术

奥氮平(Olanzapine，商品名为再普乐)是由美国礼来公司研发上市的精神类药物，化学名称为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，结构式如下所示(缺失结构式)。该药是一种新的非典型神经安定药，可与多巴胺受体、5-HT受体和胆碱能受体结合并发挥拮抗作用，主要用于精神分裂症的治疗。

为研究和控制奥氮平的质量，需要制备其相关物质作为对照品。文献Journal ofPharmaceuticalBiomedical Analysis,2011,56(2):413-418报道了一组奥氮平氧化降解产物，结构如I和II所示。该文献的作者推测了降解过程可能的机制，但未提供化合物I和II的制备方法，也未见其他文献及专利报化合物I和II的合成。

药品中相关物质的种类及含量会直接影响其质量和安全性，根据国家药品管理的相关规定，药物的生产需要执行严格的质量控制，对于生产中发现的新的药品杂质，都需要进行相关的安全性的研究，并在生产中进行质量控制。因此，对上市药物的相关物质制备方法和安全性进行研究具有重要意义，而相关物质的制备方法的开发是进一步安全性研究的基础。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种奥氮平有关物质化合物I和化合物II的合成方法。

为解决上述问题，本发明的技术方案如下：

包括以下步骤：

S1、化合物I的合成：将奥氮平、有机溶剂和水加入反应瓶中，依次加入Oxone和氢氧化钠，持续反应，直至奥氮平斑点消失，而后将体系的pH调至6～7，经萃取和重结晶后，得到化合物I；

S2：化合物II的合成：将化合物I溶于有机溶剂中，在0℃下加入无机碱液，随后加入乙酰氯，继续在0℃下搅拌反应，直至化合物I消失，分液萃取，经硅胶柱层析纯化，得到化合物II。

优选的，所述步骤S1中，有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种以上的混合溶剂。

上述有机溶剂最优选N,N-二甲基甲酰胺。

优选的，所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的摩尔比为1:1～2:2～4。

上述奥氮平、Oxone和氢氧化钠的更优选的摩尔比为1:1～1.2:3～4。

更优选的，所述步骤S1中，奥氮平、Oxone和氢氧化钠的添加比例为每1克奥氮平添加5～10mL有机溶剂和10～15mL水。

优选的，所述步骤S1中，所述反应温度控制在10～80℃。

更优选的，所述步骤S1中，所述反应温度控制在20～25℃。