[发明专利]转录因子KLF16蛋白在制备防治脂质和糖代谢异常相关疾病药物中的应用

说明书

本发明提供了转录因子KLF16蛋白在制备防治脂质和糖代谢异常相关疾病药物中的应用。本发明提供的转录因子KLF16蛋白通过介导和调控糖异生相关基因的表达而显著降低疾病模型动物中的血糖和血脂水平，具有抑制糖异生、抑制脂质合成与沉积的作用，从而抑制高血糖症和高血脂症进展。因此，转录因子KLF16蛋白具备预防和治疗高血糖高血脂所导致的糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高胰岛素血症、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉硬化症等疾病的潜力，为上述疾病，尤其是II型糖尿病和肥胖症的预防和治疗提供了新的靶点，而且KLF16蛋白无毒副作用，安全性好，可适应新药的产业化应用，具有良好的临床应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。具体地，涉及转录因子KLF16蛋白在制备防治脂质和糖代谢异常相关疾病药物中的应用。更具体地，涉及转录因子KLF16 蛋白在制备防治脂质和糖代谢异常导致的高血糖、高血脂、肥胖症等疾病中的应用。

背景技术

糖脂代谢紊乱会引起多种代谢性疾病，如中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂异常等，并且这些疾病均以胰岛素抵抗为共同病理基础。糖脂代谢紊乱首先涉及肝脏、胰腺和骨骼肌等组织，过高的肝葡萄糖输出是II型糖尿病的显著标志。因此，肝脏糖脂代谢的重要调控途径是研究代谢疾病发病机理和治疗的关键问题。

糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和 /或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，可引起严重的并发症，包括肾衰竭、失明、严重腿足损伤(甚至需要截肢)、冠心病与中风，是目前世界范围内严重的健康问题。其中，II型糖尿病(T2DM)约占95％，又称非胰岛素依赖型糖尿病，主要特点是葡萄糖排出机能不良、肝细胞合成的甘油三酯增多、胰岛素抵抗等。

肥胖已经成为全球性公关卫生问题，它是指体内脂肪过度堆积而对健康造成负面影响的身体状态。内脏脂肪的积聚可引起机体代谢变化，导致某些疾病发生，如糖尿病、高血压、肝胆疾病和心脑血管疾病等。肥胖是II型糖尿病(T2DM) 的主要诱因之一，II型糖尿病患者前期也会出现肥胖，二者关系密切。

现有的糖尿病治疗药物，主要包括双胍类(如二甲双胍)、促胰岛素分泌类 (如瑞格列奈)、二肽基肽酶IV抑制剂(如维格列汀、西格列汀)、以及α-糖苷酶抑制剂。但是，这四类药物的用量较大，副作用较多，如双胍存在乳酸酸性中毒，口服降糖药磺酰脲偶然存在低血糖症等，很多患者不能耐受。当使用胰岛素灵敏度增强剂时，有时可观察到如水肿等不良作用，同时它还与进行性肥胖有关。此外很多药物的使用限制比较多，严重肝肾功能不全、糖尿病急慢性并发症或者处于妊娠期、哺乳期时的患者应严禁服用磺脲类和格列奈类；严重贫血、肝肾功能不全、胃肠道、肾功能不全以及处于妊娠期、哺乳期的患者不能选择双胍类药物；肝肾功能不全和心脏功能不全的患者要慎用胰岛素增敏剂。因此，为解决这些问题，需要开发具有新机制的降糖降脂药剂。

转录因子是一类具有重要转录调控功能的DNA转录因子是一类具有重要转录调控功能的DNA结合蛋白，通过激活或抑制靶基因的转录来调控基因的时相性及特异性表达，因而在细胞生长、分化、凋亡等生理过程的调节中扮演重要的角色。Krippel样转录因子(Krippel-like transcription factors,KLFs)是Spl/Kruppel 样转录因子(Spl-likeand Kritppel-like lranscription factors,Sp1/KLFs)家族中的一个亚家族，其高度保守的羧基末端含有3个串联Cys2His2型锌指结构，用于结合富含GC盒(即CACCC盒)靶分子启动子的DNA及RNA序列。KLFs可调控血细胞生成、血管形成、淋巴细胞生长、肿瘤形成和诱导性多能干细胞形成等，因而在机体的各种病理和生理过程中发挥重要作用。