[发明专利]一种加替沙星代谢物的合成方法

说明书

本发明公开了一种加替沙星代谢物的合成方法，属于生物医药领域，提供了一种路线合理，可操作性强，产物易提纯的合成加替沙星代谢物的方法。本发明以化合物Ⅰ为原料，先与异丙醇氨反应，然后羟基做成活性酯，活性酯被叠氮取代，最后还原叠氮到氨基得到目标分子。本发明整个路线设计合理，原料便宜易得，操作简单、所得产品收纯度高，合成的目标分子为加替沙星的代谢机理研究提供测试样品，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种加替沙星代谢物的合成方法。

背景技术

加替沙星：Gatifloxacin，化学名1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid，商品名为Tequin、Zymar，结构式为：

由日本杏林制药株式会社研发，是一种含甲氧基的第四代喹诺酮类抗菌药物，于1999年12月获美国FDA批准上市，比临床上其他氟喹诺酮类抗菌药抗菌谱广，尤其是增强了对革兰氏阳性菌和厌氧菌的抗菌活性，同时降低了光毒性；在体内稳定，口服吸收快，组织分布性好，主要用于由敏感病原体所致的各种轻中度感染性疾病。

在药品上市前对药品的质量、安全性和效能要进行科学的评价，加替沙星代谢物为加替沙星生物代谢提供测试样品，可以应用于临床药代动力学方面的研究，从而更加准确地了解加替沙星在生物体内的代谢过程，但是关于关于加替沙星代谢物制备方法的研究目前未见报道。

发明内容

本发明提供了一种加替沙星代谢物的合成方法，提供了一种路线合理，可操作性强，产物易提纯的合成加替沙星代谢物的方法。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种加替沙星代谢物的合成方法，包括以下步骤：

(1)将原料Ⅰ溶于10-15倍体积比的有机溶剂，在有机碱存在的条件下，与异丙醇胺加热在80-120℃反应5小时，原料Ⅰ与有机碱摩尔用量比为1:(1-7)，原料Ⅰ与异丙醇胺摩尔用量比为1:(1-5)，处理纯化得到化合物Ⅱ；

(2)取步骤(1)制备得到的化合物Ⅱ溶于10-15倍体积比的溶剂中，加入有机碱，室温与甲基磺酰氯反应2小时，化合物Ⅱ与甲基磺酰氯的摩尔用量比为1:(1-5)，化合物Ⅱ与有机碱摩尔用量比为1:(1-6)，处理得到甲基磺酸酯化合物Ⅲ；

(3)取步骤(2)得到的化合物Ⅲ与三甲基硅叠氮混合溶于10-15倍体积比的有机溶剂中，化合物Ⅲ与三甲基硅叠氮摩尔用量比为1:(2-8)，加热40-80℃反应12小时得到化合物Ⅳ；

(4)取步骤(3)得到的化合物Ⅳ溶于10-15倍体积比的有机溶剂中，加入三级膦，化合物(Ⅳ)与三级膦摩尔用量比为1:(0.5-5)，在反应温度为65-85℃下反应2小时，通过Staudinger反应还原叠氮到氨基，处理纯化得到目标分子Ⅴ

以上所述步骤中，步骤(1)中所述有机碱为三乙胺或者二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺，原料Ⅰ与有机碱摩尔用量比优选1:2，原料Ⅰ与异丙醇胺摩尔用量比优选1:3，所述反应溶剂为DMF或二氧六环，优选DMF；