[发明专利]一种吗替麦考酚酯杂质D的制备方法

说明书

本发明提供了一种吗替麦考酚酯杂质D的合成方法，该方法可以得到纯度较高的吗替麦考酚酯杂质D；本发明通过高效的甲基化反应体系制备获得吗替麦考酚酯杂质D，该反应体系所需催化剂用量小，反应效率高，且所用试剂绿色环保、毒性较低。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种吗替麦考酚酯杂质D的制备方法及用途。

背景技术

吗替麦考酚酯(E-6-(1，3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-吗啉代乙酯)，其结构如式I所示，是如式II所示的麦考酚酸(Mycophenolic acid，MPA)的2-乙基吗啉酯衍生物，

吗替麦考酚酯又称霉酚酸酯(MMF)，商品名骁悉(Cellcept)，由美国Syntex公司研制开发，为霉菌Penicillinglaucum酵解物中分离出的霉酚酸(MPA)半合成衍生物。吗替麦考酚酯为可复性细胞抑制剂，其已经临床应用多年，主要用于治疗银屑病。20世纪80年代末，器官移植动物实验证实其可显著延长啮齿类及犬同种异体移植肾、心脏和胰岛等的存活时间。Sollinger等首次成功地将MMF应用于肾移植抗排斥反应治疗，治疗效果显著。吗替麦考酚酯能特异性地抑制淋巴细胞嘌呤从头合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸(1MPDH)的活性，因而具有强大的抑制淋巴细胞增殖的作用；对于接受肾脏和心脏移植术后的患者，吗替麦考酚酯具有维持免疫抑制治疗和作为移植术后的患者接受环孢霉素治疗产生严重的肾毒性，溶血性尿毒症综合症等毒性时的替代疗法。

吗替麦考酚酯首次公开于专利US4753935之中，后续也有一些不同的合成方法被报道，比如专利CA2493508报道了使用锌粉、锌盐和锌的氧化物作为催化剂的方法、专利WO00/34503报道了以酶催的方法；该类工艺路线不仅因添加催化剂增加了生产成本，而且增加了添加和分离催化剂的步骤；专利US4753935报道了用霉酚酸与酰氯反应生成酰氯中间体，再与吗啉乙醇反应生成吗替麦考酚酯的方法；专利US5247083提供的技术方案为：在适当溶剂或溶剂混合物中,麦考酚酸和2-吗啉代乙醇回流共沸除水制备吗替麦考酚酯，为达到充分的转化率需要较长的反应时间，存在产物颜色较深和产物收率不高的缺陷。

虽然现有文献公开了各种吗替麦考酚酯的合成方法，但是都不可避免的会生成一些杂质残留在原料药中。周知的是在原料药生产或制剂生产的各个环节都不可避免的需要药物活性成分中的杂质进行诸如含量、药理毒理活性等等的全面研究及分析测试。吗替麦考酚酯的EP药品标准中，详细列出了杂质A-杂质H等8个特定杂质，虽然现有文献也报道了相关杂质检测分析方法，为研究活性成分中的杂质含量等提供给了一定的依据，但是目前尚未见文献报道相关杂质的高效可行的制备方法。为了给吗替麦考酚酯原料药或含有吗替麦考酚酯的药物制剂的质量研究提供完整的有关物质对照品，提高吗替麦考酚酯的质量标准，为安全用药提供重要的指导，需要提供一种高纯度的吗替麦考酚酯杂质的制备方法。

发明内容

本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高的适于放大生产的制备吗替麦考酚酯杂质D的技术方法。本方法制备的吗替麦考酚酯杂质D纯度较高，适合用于吗替麦考酚酯质量研究。

本发明的具体技术内容如下：

本发明提出的一种吗替麦考酚酯杂质D的制备方法，包括如下步骤：

粗品制备：将吗替麦考酚酯加入到有机溶剂中，降温，分批加入碱，继续搅拌片刻后加入氧化银，然后加入甲基化试剂，保温反应，后缓慢升至室温，继续反应；反应完成后，加入纯化水淬灭反应，过滤，加入萃取剂，洗涤、干燥、减压蒸干，得到吗替麦考酚酯杂质D粗品。

进一步地，所述的吗替麦考酚酯杂质D粗品经过精制得到吗替麦考酚酯杂质D精制品，具体步骤为：