[发明专利]ABCA1激动剂在制备治疗眼部疾病的药物中的用途

说明书

本发明首次使用ATP结合盒转运体A1(ABCA1)激动剂，前房灌注及离体灌注，证明其能快速降眼压及促进房水流出，体外实验显示ABCA1激动剂作用于猪房角丛状细胞，功能类似于人的schlemm管内皮细胞并通过影响青光眼发病相关的蛋白参与眼压的调节。上述发现尚未有任何文献报道。本发明使用的ABCA1激动剂无细胞毒作用，可以预期其安全性，可以在制备治疗眼部相关疾病的药物中广泛应用。

技术领域

本发明属ABCA1激动剂领域，具体涉及一种ABCA1激动剂在制备治疗眼部疾病的药物中的应用。

背景技术

青光眼是是全球第一位不可逆致盲性眼病，更具体的讲，青光眼是一种视觉神经病(视神经疾病)，它通常为眼内房水引流不畅，产生眼内压力升高。眼睛内的压力升高，使视神经损伤，视野范围缩小。当患者存在持续的高压时，可导致患者失明。

眼睛为空心结构，包含称为房水的透明流体。房水通过睫状体以大约2.5微升每分钟的速度形成于眼睛的后房中。以相当恒定速度产生的流体再从晶状体周围经过，并通过虹膜中的幢孔开口进入眼睛的前房内。一旦到前房内，该流体通过两条不同路线排出眼睛。房水流出通路包括非传统流出通路和传统通路两种。其中，非传统流出通路为“葡萄膜巩膜通道路线”该路线中，流体在睫状体的肌纤维之间滤过，该路线占流出人体的房水的大约百分之十。传统房水流出通路为小管路线，该路线涉及小梁网(trabecular meshwork)和施莱姆氏管(Schlemm)，90％左右的房水经过小管路线流出，即由睫状体产生，经过后房、瞳孔到达前房，经过与Schlemm管邻接的小梁网流出。

青光眼中，原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)发病率高，发病机制较为复杂。其主要的特征为视神经损害和视野缺损，其主要危险因素是病理性眼压升高。POAG的发病与遗传因素密切相关，其中ATP结合盒转运体A1(ABCA1)及微囊蛋白-1(Cav1)基因是POAG的相关基因。

ABCA1属于ABC跨膜转运蛋白的超家族，可介导胆固醇向无脂载脂蛋白A–I和载脂蛋白E6流出。ABCA1在小梁网、施莱姆氏管内皮细胞、视神经和视网膜中表达。研究发现，ABCA1与青光眼小鼠模型中的视网膜神经节细胞死亡有关。然而，尚不清楚ABCA1是否在调节眼压和房水流出中发挥作用。

POAG患者房水流出通道结构正常，其发病机制尚未明确，可能与房水流出阻滞、小梁网改变、施莱姆氏管塌陷及相关基因的异常相关，降眼压治疗是目前唯一有效的措施。目前临床上治疗大多数通过药物、激光及手术治疗，其中局部药物治疗是POAG的首选。

目前，作为青光眼降压的治疗药，主要使用碳酸肝酶抑制剂，β-肾上腺能阻滞剂，肾上腺能受体阻滞剂及前列腺衍生物。它们降眼压机制主要是减少房水及增加房水从葡萄膜巩膜通道流出(非传统房水流出通路)。2017年12月，可释放一氧化氮的拉坦前列素(latanoprost)类药物(Vyzulta)在美国上市，用于治疗开角型青光眼和高眼压症，该药物主要作用于传统房水流出通路。但是一氧化氮半衰期短且角膜穿透性差，因此研究作用于传统房水流出通道的新药物对未来青光眼的降压治疗具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供ABCA1激动剂的新用途，即作为一种作用于传统房水流出通路的药物用于眼部疾病治疗。本发明选用的ABCA1激动剂GW3965通过多种方式(前房注射及离体灌注)在动物体内、体外及细胞层面评估其降眼压效果。

本发明使用的ABCA1激动剂优选为GW3965及其盐酸盐或T0901317，更优选的为GW3965及其盐酸盐。

GW3965和T0901317的结构式如下：

更具体的，为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：

ABCA1激动剂在制备治疗眼部疾病的药物中的用途。