[发明专利]用于治疗新型冠状病毒肺炎继发细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物

说明书

本发明涉及新型截短侧耳素类化合物、它们的药物组合物及使用方法。此外，本发明还涉及用于治疗细菌感染的治疗方法，包括耐药性微生物造成的感染，包括多重耐药性微生物。本发明特别涉及用于治疗新型冠状病毒(COVID‑19或SARS‑Cov‑2)肺炎继发细菌感染性疾病的方法和化合物及其药用组合物，为打赢新冠肺炎疫情防控阻击战提供科技支撑。

技术领域

本发明涉及新型截短侧耳素类化合物、它们的药物组合物及使用方法。此外，本发明还涉 及用于治疗细菌感染的治疗方法，包括耐药性微生物造成的感染，包括多重耐药性微生物。本 发明特别涉及用于治疗新型冠状病毒(COVID-19或SARS-Cov-2)肺炎继发细菌感染性疾病 的方法和化合物及其药用组合物，为打赢疫情防控阻击战提供科技支撑。

技术背景

新型冠状病毒肺炎通常会继发细菌感染，最为密切的细菌包括肺炎链球菌，流感嗜血杆菌 以及肺炎支原体、衣原体和卡他莫拉菌。肺炎临床应用较多的药物有莫西沙星、阿奇霉素、头 孢曲松、头孢呋辛，但是随着抗生素的滥用，耐药菌不断出现，临床急需新型抗生素。根据新 型冠状病毒肺诊疗原则，继发细菌感染用的较多的莫西沙星、阿奇霉素，虽然在用，但效果仍 需要进一步的确认，现有的全球抗生素的开发远远满足不了，临床抗感染药物的需求。

截短侧耳素(pleuromutilin)，即下式的化合物，

为自然界存在的抗生素，如由担子菌纲截短侧耳(Basidomycetes Pleurotusmutilus)和帕氏侧 耳(P.passeckerianus)产生，参见The Merck lndex，第13版，第7617条。已经开发出了许多其 它的截短侧耳素类作为抗微生物剂，它们具有截短侧耳素的主环结构并且在侧链伯醇羟基上被 取代。由于它们明显的抗微生物活性，因此己发现一系列截短侧耳素衍生物，如WO 2008/113089中所公开的氨基-羟基-取代的环己基硫烷基乙酰基姆体林，抗菌活性较好。 WO2008/113089中公开的14-O-{[(4-氨基-2-羟基-环己基)硫烷基]乙酰基)-姆体林类化合物，表 现出较好应用前景，它们对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有较好的抑制活性，这些细菌与 呼吸道和皮肤及皮肤结构感染相关的病原菌有关。

这些公开的截短侧耳素类衍生物，均是在侧链羟基上简单替换，没有在主结构母环上做修 饰。所以现有公开的侧链修饰的截短侧耳素类衍生物抗革兰氏阴性菌活性不强、体内稳定性比 较差、口服吸收利用度不高、且还具有腹泻的副作用、甚至具有心脏毒性。

本发明提供了新型截短侧耳素类衍生物。它们具有抗革兰氏阴性菌活性强、体内稳定性高、 口服吸收利用度好、肺靶向性好、心脏毒性低，无腹泻副作用的优势。尤其为新型冠状病毒肺 炎继发细菌感染治疗用药提供新的选择。

发明详述

I、化合物

简单的说，本发明涉及新型截短侧耳素衍生物。本发明化合物具有以下结构式(I)、式(II) 或为其立体异构体、前药、活性代谢物或药物可接受的盐、溶剂化物或结晶形式：

一方面，本发明涉及的式(I)化合物，

其中，

n为0～4的整数；

Q为-CH₂-,

R¹为羟基，氢或氘；

R²为羟基，氢，氘，卤素；

R^2‘为羟基，氢，氘，卤素；

R³为羟基，氢，氘，卤素；