[发明专利]一种氧化吲哚螺环类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有如化学结构式Ⅲ所示的氧化吲哚螺环类化合物：其中，R₁选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C₁‑C₁₂烷氧基、甲基、乙基、硝基、酯基中的一种；R₂选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、乙酰基、苄基中的一种；R₃选自氢、甲基、芳基中的一种。本发明还公开了所述的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法。本发明的氧化吲哚螺环类化合物，因其特殊的螺杂环结构含有两个杂原子，具有的较大空间三维构象和高蛋白质亲和力，使其作为生物靶向药物成为可能，药物研发前景广泛。本发明的合成方法简单高效，后处理方法简单，产品易于提纯，收率较为理想。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体的说，是关于一种新颖结构的螺环吲哚酮-氧化吲哚螺[1,2-噁嗪]类化合物的合成方法。

背景技术

螺环骨架相对于平面的芳香环，空间三维构象大，生物活性和理化性质得以改变；由于有着重要的广谱生物活性，氧化吲哚螺环是有机化学家和药物学家们广泛研究的优势骨架，特别是在药物领域，该结构化合物在抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗疟疾、抗炎及解热镇痛、抗结核、治疗贫血等多方面表现出很好的药理活性，抗肿瘤活性尤为突出，如p53-MDM₂抑制剂、PLK₄抑制剂等；而且天然产物中许多具有药理活性的生物碱如Horsfiline、Elacomine、Gelsemine、Pteropodine、Spirobrassinin、 Spirotryprostatin A、Spirotryprostatin B等也含有氧化吲哚螺环核心结构；因此，新型骨架的氧化吲哚螺环化合物的开发显得尤为重要；另外，六元氮氧杂环作为一种结构单元见于很多活性天然产物分子，如一种从链霉菌分离得到的天然产物 FR-900482，有很强的抗菌和抗癌活性；又如，从油柑属类植物提取的天然产物生物碱Phyllantidine，也含有1,2-噁嗪核心骨架。

目前，氧化吲哚螺[1,2-噁嗪]类化合物没有合成报道，氧化吲哚螺[1,2-噁嗪] 类化合物是一类结构新颖的氧化吲哚螺环小分子，因其新颖的螺杂环结构为基于氧化吲哚螺环骨架药物的开发提供了支撑，具有广泛的药物研发前景以及深远的研究意义。

发明内容

本发明首次设计并成功合成了一种氧化吲哚螺[1,2-噁嗪]类化合物。因此本发明的首要目的在于提供一种新型氧化吲哚螺环类化合物。本发明的第二个目的是提供一种结构新颖、具有潜在药理活性的新型氧化吲哚螺环类化合物的合成方法，该类化合物因其特殊的螺杂环结构具有的较大空间三维构象和高蛋白质亲和力，使其作为生物靶向药物成为可能，药物研发前景广泛。该方法通过一锅法Aldol-cyclization串联反应实现，克服底物复杂、步骤冗长、条件苛刻等问题；该方法经过碱催化靛红或靛红衍生物与二乙酰一肟的羟醛缩合(Aldol)反应，羟醛缩合(Aldol)反应产物再经酸催化脱水关环得到氧化吲哚螺[1,2-噁嗪]类化合物(即，氧化吲哚螺环类化合物)，该类化合物还可衍生一系列其它氧化吲哚螺环化合物。该方法后处理简单，产品易于提纯，收率理想。

为了达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

作为本发明的第一个方面，一种新型氧化吲哚螺环类化合物，其采用上述所述的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法合成，具有如下的化学结构式：

其中，R₁选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C₁-C₁₂烷氧基、甲基、乙基、硝基、酯基等中的一种；

R₂选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、乙酰基、苄基等中的一种；

R₃选自氢、甲基、芳基等中的一种。