[发明专利]一种用于治疗结核性脑膜炎的靶向纳米药物

说明书

本发明公开了一种用于治疗结核性脑膜炎的靶向纳米药物，其由DSPE‑PEG‑MAL、PAE、利福平、吡嗪酰胺、磷脂酰丝氨酸和细胞穿透肽B6利用分子间的亲疏水作用自组装形成。实验证明，该靶向纳米药物可以抑制大脑中巨噬细胞内的结核分枝杆菌。本发明为结核性脑膜炎的治疗提供新的方法，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体涉及一种用于治疗结核性脑膜炎的靶向纳米药物。

背景技术

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)简称结脑，其死亡率和致残率较高，是肺外结核病中最严重的类型之一。HIV阴性的结脑患者中死亡率为25％，HIV阳性的结脑患者中死亡率为65％，约半数存活者遗留有永久性的中枢神经系统损害，包括认知缺损、运动缺损及视力障碍等。儿童结核性脑膜炎的死亡风险为19.3％(95％CI14.0％-26.1％)，无神经系统后遗症的存活率为36.7％(27.9％-46.4％)；在所有存活患儿中，遗留神经系统后遗症的风险为53.9％。迄今为止，结脑的治疗效果不佳。长期随访研究结果显示，结脑患者大约26％治愈，16％遗留中等程度的残疾，7％留有严重残疾，死亡率为51％。

抗结核治疗遵循足量联合给药原则，目的是达到稳定的药物浓度并杀灭病灶内各种状态的结核分枝杆菌(生长繁殖期、静止期以及巨噬细胞内休眠菌)，从而治愈疾病。而作为中枢神经系统结核病，因血脑屏障(BBB)的存在使药物透过受阻，药物难以到达脑组织病灶内，不能达到有效的药物浓度，这是目前结核性脑膜炎疗效不佳的主要原因。动物试验及临床研究显示，一线抗结核药物中仅异烟肼(INH)和吡嗪酰胺(PZA)具有较高的脑脊液(CSF)渗透力。PZA只有在巨噬细胞的酸性环境中才发挥杀菌作用，在非酸性环境的脑脊液中PZA的杀菌效果尚不确定。链霉素及乙胺丁醇仅在脑膜炎症期的渗透力增高，随着炎症的好转其CSF渗透力很差。由此可见，对结核性脑膜炎的治疗最终应由到达脑组织的药量决定，上述几种抗结核药物组成的治疗方案存在较大不足及疗效不确定性。因此，血脑屏障是结核性脑膜炎精准治疗需要克服的第一个生理屏障。

结核性脑膜炎的致病菌为结核分枝杆菌。结核分枝杆菌是一种寄生在宿主巨噬细胞中的细胞内寄生病原体。由于结核分枝杆菌已进化出多种基因型以对抗宿主细胞的免疫反应，使得它能够在宿主的巨噬细胞内长期存活和繁殖，是结核病复发的根源。而抗结核的小分子药物通常不具备巨噬细胞靶向性，有些抗结核药物需进入巨噬细胞，才能发挥有效杀菌效果，例如PZA是半休眠结核分支杆菌的杀菌剂，在结核分支杆菌吡嗪酰胺酶的作用下，在细胞内转变成吡嗪酸而发挥杀菌作用。为达到最大程度清除结核分支杆菌的目的，常采用多种药物联合且长期(12-18个月)治疗策略，使得药物不良反应加重，患者耐受性下降。因此，靶向巨噬细胞是结核性脑膜炎精准治疗需要克服的第二个生理屏障。

如何克服上述两个生理屏障，提高颅内病灶局部的药物浓度并在目标细胞中富集，以减轻对机体正常组织的损伤，是结核性脑膜炎治疗中亟待解决的临床问题。

载体给药技术是随着药物学研究、生物材料科学和临床医学的发展而新兴的给药技术。药物通过载体进入人体，载体对药物吸附、包裹和键合，使药物释放部位、速度和方式等具有选择性和可控性，实现药物的缓释和靶向传输，从而更好地发挥药物治疗效率，是目前研究的热点。

发明内容

本发明的目的为预防和/或治疗结核性脑膜炎。

本发明首先保护一种靶向纳米药物，可包括DSPE-PEG-MAL、PAE和抗结核药物；所述靶向纳米药物还包括具有靶向透过血脑屏障的物质甲和/或具有靶向透过巨噬细胞的物质乙。

所述靶向纳米药物具体可由DSPE-PEG-MAL、PAE、抗结核药物和具有靶向透过血脑屏障的物质甲组成。

所述靶向纳米药物具体可由DSPE-PEG-MAL、PAE、抗结核药物和具有靶向透过巨噬细胞的物质乙组成。