[发明专利]卡利拉嗪关键中间体构型转化的一种制备方法

说明书

本发明提供了一种卡利拉嗪关键中间体构型转化的制备方法，其以市购的2‑（4‑（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯为原料在有一定条件下，两步合成单一构型的反式2‑（4‑（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯。本发明的制备方法收率高、生产成本低、绿色环保、适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，主要涉及2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯构型转化成单一构型反式2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯的制备方法。

背景技术

卡利拉嗪(Cariprazine，CAS登记号：839712-12-8)，是由美国Allergan和匈牙利的Gedeon Richter制药公司共同研发第三代抗精神病新药，属于非典型性抗精神病药，用于治疗精神分裂症、狂躁症、重度抑郁症；于2015年9月17日获美国食品药品监督管理局批准上市。它属于多巴胺D2/D3受体部分激动剂。

其化学名为反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基甲酰基-环己胺，结构式如下：

其主要合成方法主要有：国际专利WO2015056164、WO20111060363、WO2010070370、WO2010070371、JMC2013 ,56(22) ,9199-9221 ，Bioorganic Medicinal ChemistryLetters ,22 ,(2012) ,3437-3440，但其大部分的原料是反式2-（4-氨基环己基）乙酸乙酯 。

而目前合成单一构型的原料只有通过石油醚精制以30%得到目标产物。

该方法不适合工业化，并且剩余的产品容易造成环境污染，因此开发一种简单易操作、适合工业化的禄色环保工艺路线是非常必要的。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的技术方案是提供一种新的绿色环保、简单高效来合成卡利拉嗪关键中间体。主要是通过使用2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯先脱保护、氧化再还原得到单一构型的反式2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）

合成路线如下：

该反应的步骤主要包括两步：第一步是2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯脱保护再氧化成反式2-（-4-硝基环己基）乙酸乙酯，第二步是反式2-（-4-硝基环己基）乙酸乙酯在酸性条件下还原，再上保护得到反式2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）乙酸乙酯。

在合成布瓦西坦第一步中，氧化试剂为过氧化物，优选为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧甲酸、过氧乙酸。

在合成布瓦西坦第一步中，氧化试剂当量优选为1-5当量。

在合成布瓦西坦第二步中，还原体系优选Fe/HCl、Pd/H₂、NaBH₄、Na₂S₂。

在合成布瓦西坦第二步中，还原溶剂优选非质子溶剂，优选乙酸乙酯（EA）、四氢呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）。

本发明的制备方法绿色环保、简单高效来合成卡利拉嗪关键中间体。其顺式比例小于0.5%，收率整体能达到70-80%，并且异构体比例达到原料药（API）级别，适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

单一构型的反式2-（4-（（叔丁氧基羰基）氨基）环己基）的制备方法，包括以下工艺步骤