[发明专利]P4HB抑制剂在治疗或预防肿瘤恶病质中的用途

说明书

本发明提供P4HB抑制剂作为用于制备治疗或预防肿瘤恶病质的药物的用途。其中所述P4HB抑制剂是特异地结合并抑制P4HB蛋白质的抗体、核酸抑制剂、小分子化合物。本发明所提供的P4HB抑制剂可以靶向结合P4HB基因或蛋白，使得P4HB基因表达下调，从而治疗或预防肿瘤恶病质。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及P4HB抑制剂在治疗或预防肿瘤恶病质的用途。

背景技术

肿瘤恶病质是一种由肿瘤导致的消耗性综合征，并伴随进展性体重减轻及系统炎症(Baracos,V.E.等人(2018).”Cancer-associated cachexia.”Nat Rev Dis Primers 4,17105.)，进展性体重减轻主要是由脂肪组织及骨骼肌的消耗造成的，且这种消耗不能通过营养补充完全恢复(Anandavadivelan,P.等人 (2016).”Cachexia in patients withoesophageal cancer.”Nat Rev Clin Oncol 13, 185-198.)，除了体重明显下降，肿瘤恶病质患者还表现为对治疗副作用敏感性增强，并发症高发，生活质量下降，甚至生存率降低(Argiles,J.M.等人 (2014).”Cancer cachexia:understanding the molecular basis.”Nat Rev Cancer 14, 754-762.)，据统计，肿瘤恶病质影响着大约50％-80％的肿瘤患者，且约有20％的肿瘤患者死于恶病质。肿瘤恶病质的发生与肿瘤类型有关，在消化道肿瘤(如胃癌、胰腺癌、食管癌)患者中尤为常见。

食管癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率及死亡率居高不下，在世界范围内每年大约有40万人死于食管癌。中国食管癌发病率和死亡率均居世界首位。根据2018年国家癌症中心最新的数据统计显示，中国食管癌的发病率位列癌症发生率的第六位，死亡率位列癌症死亡率的第六位。食管癌根据组织病理类型主要可分为食管腺癌和食管鳞状细胞癌。食管癌是一种预后差的消耗性疾病，导致患者预后较差。目前，临床尚没有针对肿瘤恶病质有效的药物干预方法。肿瘤恶病质发生发展分子机制的阐明对系统研发恶性肿瘤治疗药物和方法至关重要。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供P4HB抑制剂作为用于制备治疗或预防肿瘤恶病质的药物的用途。

优选地，所述P4HB抑制剂为特异地结合并抑制P4HB蛋白质的抗体、核酸抑制剂、小分子化合物。

更优选地，所述抗体为单克隆抗体、多克隆抗体、单链抗体、嵌合抗体或任何该抗体的片段或衍生物。

进一步优选，所述抗体的片段或衍生物为双特异抗体、合成的抗体、Fab、 F(ab)₂、Fv或scFv片段、或这些抗体中任何一个的化学修饰的衍生物。

优选地，所述的核酸抑制剂为特异性地结合编码P4HB，并抑制P4HB的转录或翻译的多核苷酸。

进一步地，根据本发明所述的核酸抑制剂选自核酶、反义分子、寡核苷酸抑制剂、适体、microRNA或siRNA。

更优选地，所述siRNA序列如SEQ ID No.1或SEQ ID No.2所示。其中， SEQ IDNo.1序列为：5’-CAGAGGCCAUCGAUGACAUACCAUU-3’；SEQ ID No.2序列为：5’-GCUUCAAGGGCAAGAUCCUGUUCAU-3’。

优选地，所述小分子化合物为CCF642，化学式为C₁₅H₁₀N₂O₄S₃，结构如下式(I)所述：