[发明专利]一种pH和还原双敏感纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种pH和还原双敏感的纳米胶束及其制备方法和应用。该纳米胶束是由亲水性嵌段以及疏水性pH和还原双敏感嵌段自组装形成的两嵌段聚合物。该纳米胶束可增加药物溶解度，延长药物循环时间，增加肿瘤组织的药物浓度，整合微环境刺激响应的嵌段可使其在肿瘤细胞溶酶体内微酸性和胞质富含还原物质的环境中快速释放药物，提高游离药物浓度，增强治疗效果。并且，该纳米胶束通过表面靶向功能化修饰，具有靶向识别特定细胞的功能，可进一步增加细胞对纳米药物的摄取及肿瘤组织药物的聚集。同时，该纳米胶束在负载成像分子SPION后还具备了MRI造影剂的功能，使纳米胶束成为诊疗一体化的靶向纳米药物体系，为癌症的诊疗提供了一种有前途的创新性策略。

技术领域

本发明涉及药物载体技术领域，尤其是一种pH和还原双敏感纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

系统性治疗(如化疗、分子靶向药物治疗)是肿瘤最主要的治疗方法之一，也常与其它方法联合应用以达到最大限度地杀灭肿瘤细胞、改善患者生存期的目的。然而，系统性治疗为全身用药，药物作用的组织或细胞选择性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时也无可避免地会对机体正常组织产生损伤，带来明显的毒副作用。而且，大多数的化疗或分子靶向药物为疏水性药物，溶解度很差，有效半衰期短，药物生物利用率低，个体吸收效率差异性大。因此，如何提高药物的生物利用率，增强其疗效并降低毒副反应是肿瘤系统性治疗面临的重要难题。

近年来，基于两性嵌段的聚合物纳米胶束因其具有作为药物载体及影像探针的应用前景而倍受关注。这些纳米胶束拥有独特的“核-壳结构”：疏水性内核可用于负载疏水性的药物，如索拉非尼(SF)、阿霉素等；亲水性外壳则使其具有可溶性，能逃逸网状内皮系统的诱捕，延长血液循环时间，提高药物溶解度和生物利用率，从而增强治疗效果。另外，纳米尺度的药物递送体系还能通过高渗透滞留效应在肿瘤组织聚集，提高局部药物浓度。而且，基于纳米胶束制备的纳米药物还可进行表面功能化修饰，赋予其主动靶向、识别特定组织、细胞的功能，进一步提高细胞对纳米药物的摄取效率及纳米药物在肿瘤组织的聚集，当药物从纳米胶束中释放后，即可发挥高效的抗肿瘤效果。

但是，就算纳米载体能有效地将药物输送至肿瘤组织或细胞，如果其负载的药物无法快速释放，达到足够的游离药物浓度以杀伤肿瘤细胞，其治疗效果也将大大减弱，甚至导致治疗失败或耐药的发生。而许多传统纳米载体的药物释放特性就表现为：制备后初期，在储存时或血液循环中药物会出现一过性的快速释放，但剩余的药物释放则常常需要持续几天甚至更长的时间。这样一来，早期释放的药物将可能导致不良反应的发生，而后期药物释放缓慢，则在其到达肿瘤组织后无法达到杀伤肿瘤细胞的游离药物浓度，无法取得满意的治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处，提供一种pH和还原双敏感纳米胶束，其可在肿瘤组织聚集，提高局部药物浓度；同时，该纳米胶束具有双重敏感的药物释放特性，可肿瘤微环境触发下快速释放负载的药物；并且，该纳米胶束还可通过表面功能化修饰获得靶向、识别特定细胞的功能；再者，该纳米胶束在负载磁共振成像(MRI)造影剂超顺磁性氧化铁颗粒(SPION)后可作为影像探针，从而实现肿瘤组织聚集、定点控制药物释放，以显著提高肿瘤治疗效果并进行肿瘤成像的诊疗一体化功能。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案包括以下几个方面：

在第一个方面，本发明提供了一种pH和还原双敏感纳米胶束，所述纳米胶束是由亲水性嵌段以及疏水性pH和还原双敏感嵌段自组装形成的两嵌段聚合物。其中，pH和还原双重敏感的药物释放特性通过疏水性pH和还原双敏感嵌段来实现，这种智能的微环境响应性药物递送体系在生理环境中较为稳定，而在肿瘤细胞内溶酶体微酸性环境及胞质内谷胱甘肽(GSH)的作用下可快速释放药物(如SF)，从而显著增强了药物的作用效果。本发明的纳米胶束除了用于负载药物，还可以用于负载其它疏水性化合物。