[发明专利]一种pH和还原双敏感纳米胶束及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种pH和还原双敏感纳米胶束，其特征在于，所述纳米胶束是由亲水性嵌段以及疏水性pH和还原双敏感嵌段自组装形成的两嵌段聚合物。

2.根据权利要求1所述的pH和还原双敏感纳米胶束，其特征在于，所述亲水性嵌段为聚乙二醇，所述疏水性pH和还原双敏感嵌段为聚天冬氨酸(二异丙基乙二胺-co-巯基乙胺)。

3.根据权利要求2所述的pH和还原双敏感纳米胶束，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为1kDa～5kDa；所述聚天冬氨酸(二异丙基乙二胺-co-巯基乙胺)的分子量为100kDa。

4.根据权利要求3所述的pH和还原双敏感纳米胶束，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为2kDa。

5.权利要求1-4任一项所述的pH和还原双敏感纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、用无水氯仿溶解单甲氧基聚乙二醇羟基后，加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶和对甲苯磺酰氯，后沉淀在乙醚中，过滤干燥，所得固体为磺酸化的聚乙二醇；

S2、将S1所得磺酸化聚乙二醇加入氨水中，搅拌，浓缩，用氯仿萃取，加入稀盐酸搅拌；萃取，氯仿层加入氢氧化钠溶液搅拌均匀；萃取，氯仿层再加入纯水和无水碳酸氢钠搅拌，萃取；萃取液中加入过量无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，沉淀，抽滤，干燥，获得聚乙二醇氨基；

S3、以S2所得聚乙二醇氨基为引发剂，在氯仿与无水N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂中引发苄氧羰基天冬氨酸酸酐开环聚合，得到聚乙二醇-聚天冬氨酸；

S4、用无水二甲基亚砜溶解S3所得的聚乙二醇-聚天冬氨酸，然后加入二异丙基乙二胺和巯基乙胺进行混合氨解，得到聚乙二醇-聚天冬氨酸(二异丙基乙二胺-co-巯基乙胺)的聚合物；二异丙基乙二胺和巯基乙胺的摩尔比优选为7:3。

6.根据权利要求5所述的方法制备的pH和还原双敏感纳米胶束。

7.权利要求1～4任一项所述的纳米胶束或权利要求6所述的纳米胶束在制备肝癌靶向纳米药物中的应用。

8.一种肝癌靶向纳米药物，其特征在于，所述纳米药物由载体和载体负载的制剂组成，所述载体为权利要求1～4任一项或权利要求6所述的pH和还原双敏感纳米胶束，所述载体负载的制剂为抗肿瘤药物和/或超顺磁性氧化铁颗粒。

9.根据权利要求7所述的肝癌靶向纳米药物，其特征在于，所述纳米药物的粒径为100～200nm，优选为122.0±8.0nm，表面ζ电位优选为4.01±0.21mV。

10.权利要求8或9所述的肝癌靶向纳米药物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

S5、用无水二甲基亚砜分别溶解聚乙二醇-聚天冬氨酸(二异丙基乙二胺-co-巯基乙胺)和抗肿瘤药物，用氯仿溶解超顺磁性氧化铁颗粒，将溶液混合后采用超声乳化法制得磁共振可视化的纳米药物；其中，聚乙二醇-聚天冬氨酸(二异丙基乙二胺-co-巯基乙胺)、抗肿瘤药物和超顺磁性氧化铁颗粒的投料质量比优选为10:1:1；

S6、将抗-GPC3单克隆抗体与二倍摩尔比的活性酯-聚乙二醇-马来酰亚胺在4℃的条件下作用1小时，获得抗-GPC3抗体-聚乙二醇-马来酰亚胺；

S7、将S5所得的磁共振可视化纳米药物与S6所得的抗-GPC3抗体-聚乙二醇-马来酰亚胺混合后于4℃条件下搅拌4小时，后置于4℃条件下过夜，使纳米胶束的硫醇基形成双硫键，产生交联，最终制得抗-GPC3抗体修饰的负载抗肿瘤药物的磁共振可视化的pH和还原双敏感肝癌靶向纳米药物。