[发明专利]烟酰胺用于预防和治疗胃肠道功能紊乱的用途

说明书

本发明涉及烟酰胺在制备用于预防和/或治疗胃肠道功能紊乱的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及烟酰胺用于预防和/或治疗胃肠道功能紊乱的用途。

背景技术

新型冠状病毒(以下有时简称为2019-nCoV，或者“新冠”，也称为 SARS-CoV-2)，在短时间内造成大量感染。2019-nCoV感染的主要特征是肺 炎，约15％的肺炎患者可能出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，4％的患者 可能因多器官衰竭而死亡。

人血管紧张素转换酶2(ACE2)是SARS冠状病毒(SARS-CoV)和 2019-nCOV(也称为SARS-CoV-2)进入细胞的受体。ACE2抑制肾素-血管 紧张素系统(RAS)活化，后者可造成多脏器损伤。

在2019-nCoV肺炎患者的大量初始队列中，有相当一部分(3.7％)出 现腹泻；而在另一个队列中，约20％的严重急性呼吸综合征(SARS)患者 出现腹泻，许多SARS患者在肠道活组织检查中出现炎症变化，有粘膜感染 迹象。

2019-nCoV患者病情非常复杂，发展又迅速，如何选择安全且有效的治 疗其预防和治疗其相关的肠道炎症、腹泻等胃肠道功能紊乱，在起效的同时， 减少副作用，减少不良反应，提高患者生存率，改善患者生活质量，是当前 的一个重要课题，也是难点课题。

发明内容

本发明人为了解决上述问题，对胃肠道功能紊乱，特别是新冠胃肠道功 能紊乱的分子机制进行了深入研究，得到了如下结果：用2019-nCoV的刺突 蛋白刺激细胞后，会导致ACE2受体蛋白内吞(图2)，表面表达降低。从 免疫荧光的结果可以看到，ACE2主要分布在结肠黏膜的上皮区域，在慢性 结肠炎，UC和CD患者中表达降低(图3)。该结果显示，在新冠胃肠道功 能紊乱中，ACE2的表达降低，这是本发明人的重要发现，由此，本发明人 为新冠胃肠道功能紊乱的治疗提供了治疗靶点。

此外，本发明人还进一步发现，在慢性结肠炎等结肠炎(colitis)、溃 疡性结肠炎(UC，ulcerative colitis)、克罗恩病(CD,Crohn’s disease)、未 定义(未分化)炎症性肠病(undiffererntiated IBD)等患者的结肠细胞中， ACE2和氨基酸转运体SLC6A19(B0AT1)显著减少(图1)。

ACE2的表达对B0AT1转运中性氨基酸(包括色氨酸等)至关重要。色 氨酸是合成烟酸或烟酰胺(两种维生素B3)的前体。烟酰胺是生成烟酰胺 腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和NADH、NADP+和NADPH等衍生物所必需的。

本发明人还进一步发现，在结肠炎或IBD患者肠上皮细胞中TCA循环 中，IDH、OGDH和MDH等多个基因缺乏(图1)。这是由于，NAD+是 TCA循环中的几个关键酶和电子转移链中的复合物I所必需的，NAD+少， 将导致上述基因缺乏，从而进一步导致ACE2的表达减少。

基于上述发现，本发明人提出，ACE2和氨基酸转运体表达降低，抑制 烟酰胺合成，通过给药烟酰胺，可以恢复NAD+的正常水平和代谢通路，增 加ACE2的表达。ACE2是肠道氨基酸稳态、微生物生态、免疫平衡的关键 调节分子，其表达下调导致肠道对上皮损伤引起炎症的敏感性大大提高。因 此，给药烟酰胺，可以用于预防/治疗胃肠道功能紊乱(例如，表现为血管紧 张素转换酶2(ACE2)缺乏的胃肠道功能紊乱、表现为氨基酸转运体 SLC6A19(B0AT1)缺乏的胃肠道功能紊乱等)，例如，结肠炎、溃疡性结 肠炎、炎症性肠病、以及腹泻等。

而且，针对冠状病毒(例如2019-nCoV)胃肠道功能紊乱，本发明人发 现在这样的胃肠道功能紊乱中，ACE2的表达降低，给药烟酰胺可以靶向 ACE2而改善ACE2的表达。因此，本发明人提出，给药烟酰胺可以作为冠 状病毒相关的(例如与2019-nCoV相关的)胃肠道功能紊乱，例如冠状病毒 相关的结肠炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、以及腹泻等的靶向治疗手段。