[发明专利]具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法

说明书

本发明提供了一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法。所述方法包括：聚丙烯酸PAA与两端氨基化的聚乙二醇PEG，在第一活化剂的作用下，进行酰胺反应，得到PAA‑PEG的嵌段聚合物；所述PAA‑PEG的嵌段聚合物与1‑羟乙基‑2‑甲基‑5‑硝基咪唑MN，在第二活化剂的作用下，进行酯化反应，得到MN‑PAA‑PEG聚合物微球；所述MN‑PAA‑PEG聚合物与阿霉素DOX，进行自组装，得到负载阿霉素的DOX/MN‑PAA‑PEG微球，由于该制备方法只需经过酰化反应、酯化反应以及自组装三步，即可得到本申请的载药微球，因此该方法具有工艺简单、反应条件温和、易于操作等特点。

技术领域

本发明涉及纳米材料技术领域，特别是涉及一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法。

背景技术

癌症是世界上死亡率最大的疾病之一，全球癌症发病率和死亡率正在迅速增长。根据2018年全球癌症年报的报道，预计肝癌将会在2018年将成为全球第六大常见癌症，也是全球癌症死亡的第四大原因。2018年全球肝癌死亡患者有7.83万例，占比8.2%，肝癌死亡率在全球排名第四，在国内位居第五。

目前，临床上治疗肝癌的方法主要包括手术切除治疗、放射治疗以及化学药物治疗。其中，全身化学药物治疗：对晚期原发性肝癌患者来说，不仅预后极差，并且有效率较低，也不能有效地延长生存时间。这些方法对于早期肝癌能取得比较满意的效果，而对于时常伴有局部扩散或转移的晚期肝癌患者来说，疗效往往不尽如意。

聚合物纳米粒子作为一种多功能的纳米载体，可以控制药物向病变组织的传递。但载有药物的纳米粒子，在向肿瘤细胞输送的过程中仍会受到很多障碍，例如肿瘤内深度渗透、药物运输、胞内释放等，从而导致药物抗肿瘤的效果大大受限，而为达到治疗的效果，往往需要注射大量的载有药物的纳米粒子，并且由于所载药物在未到达肿瘤组织时，就提前释放并与正常组织作用，导致药物提前失效。

因此，相关技术的临床上治疗肝癌的药物，仍然存在药物用量大、组织相容性差以及药物因提前释放而失效等问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明公开了一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球及其制备方法。

一方面，本发明提供了一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球，所述具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球由聚丙烯酸PAA、两端氨基化的聚乙二醇PEG、1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN以及阿霉素DOX作为原料，经过酰胺反应、酯化反应以及自组装，制备得到；

所述载药微球的外层，为所述聚丙烯酸PAA与所述两端氨基化的聚乙二醇PEG通过所述酰胺反应得到的PAA-PEG结构，具有亲水性；

所述载药微球的内层，为所述聚丙烯酸PAA与所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑通过所述酯化反应得到的MN-PAA结构，具有疏水性；

所述阿霉素DOX，通过自组装，与所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑结合；

所述载药微球，通过采用具有放疗增敏作用的所述1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN，与具有化疗作用的所述阿霉素DOX，使得所述载药微球具有放化疗协同增敏的作用。

另一方面，本发明提供了一种具有肿瘤放化疗协同增敏效应的载药微球的制备方法，包括以下步骤:

步骤1， 聚丙烯酸PAA与两端氨基化的聚乙二醇PEG，在第一活化剂的作用下，进行酰胺反应，得到PAA-PEG的嵌段聚合物；

步骤2 ，所述PAA-PEG的嵌段聚合物与1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑MN，在第二活化剂的作用下，进行酯化反应，得到MN-PAA-PEG聚合物微球；

步骤3 ，所述MN-PAA-PEG聚合物微球与阿霉素DOX，进行自组装，得到负载阿霉素的DOX/MN-PAA-PEG微球。