[发明专利]一种NHTD的合成方法

说明书

本发明属于医药领域，公开了一种NHTD的合成方法，包括以下步骤：(1)将化合物I与化合物II反应合成化合物III；(2)在卤化锌作催化剂的条件下，化合物III与叔丁基氯经取代反应制得化合物IV；(3)在碱的作用下，化合物IV与氯甲基甲醚发生反应，制得化合物V；(4)将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；(5)化合物VI在酸性条件下反应生成化合物VII；(6)化合物VII与化合物VIII进行缩合制得化合物IX，即NHTD。该合成方法具有原料便宜易得，反应条件温和，反应路线短，合成产率高、环境污染低的优点，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种NHTD的合成方法。

背景技术

肺癌是世界范围内患病率和死亡率最多的恶性肿瘤，也是目前最严重的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌病例的85％。到目前为止，许多驱动基因已经确定，其中包括KRAS，EGFR，ALK，ROS1，且非小细胞肺癌是所有实体瘤中由单基因驱动突变致癌比例最高的，这使得NSCLC成为络氨酸受体激酶靶向小分子研发的热点，包括EGFR，ALK等都有多个靶向药物获得FDA的批准。在这些致癌基因中，KRAS在肺癌中的突变比例最高，占了肺癌的30％，因此突变的KRAS蛋白已经被广泛认定为潜在的抗癌靶点。

研究还表明磷酸二酯酶δ(PDEδ)可以选择性识别尼基化的KRAS蛋白，从而对KRAS的膜定位产生调节。PDEδ可调节KRAS在细胞质膜的动态穿梭，因此通过敲低PDEδ的表达可介导下调KRAS信号通路。特别的是，PDEδ包含有一个深疏水口袋，能够结合法尼酰基化蛋白的脂质部分，尤其是KRAS。因此，干扰PDEδ与KRAS的结合可以实现破坏KRAS功能的作用。

而NHTD正是一种新型的PDEδ抑制剂，其中文名称为(E)-N’-(((3-(叔丁基)-2-羟基-6,7,8,9-四氢二苯并[b，d]呋喃-1-基)亚甲基)-2,4-二羟基苯甲酰肼，其可以选择性结合至PDEδ的异戊二烯基结合口袋，诱导细胞内源性KRAS蛋白的无规则内膜分布，并且降低KRAS-GDP到KRAS-GTP转变。此外，NHTD还抑制致癌KRAS下游信号传导途径，抑制含有KRAS突变的肺癌细胞增殖和诱导细胞凋亡，具有抑制肿瘤生长的作用。

现有技术中尚未公开NHTD的合成方法，针对此现状，希望提供一种合成路线短，反应条件温和且成本可控的NHTD合成方法。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种NHTD的合成方法，该合成方法具有原料便宜易得，反应条件温和，反应路线短，合成产率高、环境污染低的优点，适宜工业化生产。

一种用于制备NHTD的化合物VI，所述化合物VI的制备方法包括以下步骤：将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；

一种NHTD的合成方法，包括以下步骤：

(1)将化合物I与化合物II反应合成化合物III；

(2)在卤化锌作催化剂的条件下，化合物III与叔丁基氯经取代反应制得化合物IV；

(3)在碱的作用下，化合物IV与氯甲基甲醚发生反应，制得化合物V；

(4)将化合物V与正丁基锂、二甲基甲酰胺进行反应，制得化合物VI；

(5)化合物VI在酸性条件下反应生成化合物VII；

(6)化合物VII与化合物VIII进行缩合制得化合物IX，即NHTD；