[发明专利]基于交联生物可降解聚合物囊泡的抗肿瘤纳米佐剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种基于交联生物可降解聚合物囊泡的抗肿瘤纳米佐剂及其制备方法与应用，由具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡装载药物得到；药物为能激活免疫反应的寡核苷酸；可降解聚合物囊泡由聚合物自组装后交联得到；聚合物的分子链包括依次连接的亲水链段、疏水链段以及带正电荷的分子；疏水链段为聚碳酸酯链段和/或聚酯链段，通过静电相互作用复合和装载药物；膜为可逆交联的生物可降解且生物相容性好的聚碳酸酯和/或聚酯链段，侧链的二硫戊环类似人体天然抗氧化剂硫辛酸，外壳为以PEG为背景、可靶向癌细胞，其有望成为集简易、稳定、多功能等优点于一身的纳米疫苗或纳米免疫佐剂，用于肿瘤的高效免疫治疗。

技术领域

本发明属于药物载体技术，具体涉及一种基于交联生物可降解聚合物囊泡的抗肿瘤纳米药物的制备方法及其应用。

背景技术

胶质母细胞瘤(GBM)是一种恶性脑癌,具有高复发性、高转移率和预后差等特点。目前,标准的临床治疗通常包括手术切除与化疗和/或放疗结合，但治疗效果并不总是令人满意。近年来,肿瘤免疫治疗已经引起了广泛的关注；然而由于血脑屏障(BBB)的存在,免疫佐剂CpG不能直接进入GBM。同时,CpG在体内的快速降解和高剂量带来的免疫毒性也限制了其主要通过瘤内/颅内给药方式来进行免疫治疗。然而，颅内给药通常伴有脑水肿、炎症和免疫激动剂快速扩散到血液造成的相关毒副作用。并且现有囊泡技术对CpG的装载效率较低；同时还存在囊泡体内循环不稳定、肿瘤细胞摄取低、细胞内药物浓度低等问题，导致纳米药物的药效不高，还存在毒副作用，这些都极大地限制了囊泡作为这类药物的载体的应用。

发明内容

本发明的目的是公开一种基于交联生物可降解聚合物囊泡的抗肿瘤纳米疫苗或纳米佐剂的制备方法及其应用。

为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种基于交联生物可降解聚合物囊泡的抗肿瘤纳米佐剂，由具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡装载药物得到；所述药物为能激活免疫反应的寡核苷酸；所述具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡由聚合物自组装后得到或者所述具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡由聚合物与靶向聚合物自组装后得到；所述聚合物包括亲水链段、疏水链段以及带正电荷分子；所述靶向聚合物包括靶向分子、亲水链段以及疏水链段；所述疏水链段为聚碳酸酯链段和/或聚酯链段。

本发明还公开了具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡作为能激活免疫反应的寡核苷酸载体的应用或者在制备能激活免疫反应的寡核苷酸载体中的应用；所述具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡由聚合物自组装后得到或者所述具有不对称膜结构的可逆交联生物可降解聚合物囊泡由聚合物与靶向聚合物自组装后得到；所述聚合物包括亲水链段、疏水链段以及带正电荷分子；所述靶向聚合物包括靶向分子、亲水链段以及疏水链段；所述疏水链段为聚碳酸酯链段和/或聚酯链段。

本发明中，亲水链段为聚乙二醇；疏水链段含有双硫五元环碳酸酯单元；带正电荷分子包括精胺、聚乙烯亚胺；疏水链段的分子量为亲水链段分子量的1.5～5倍，带正电荷分子的分子量为亲水链段分子量的2%～40%，优选的，疏水链段的分子量为亲水链段分子量的2～4倍；带正电荷分子的分子量为亲水链段分子量的2.7%～24%。比如亲水链段为聚乙二醇(M_n 5000-7500 Da)；带正电荷分子为精胺(精胺, M_n 202)、聚乙烯亚胺(PEI, M_w 1200)。

本发明中，所述聚合物的化学结构式如下：

所述靶向聚合物的化学结构式如下：