[发明专利]一种多羟基取代齐墩果烷型五环三萜类化合物及其制备方法和其在制备抗真菌药物中的用途

说明书

本发明公开了一种多羟基取代齐墩果烷型五环三萜类化合物及其制备方法和其在制备抗真菌药物中的用途。本发明从覆盆子中提取分离得到2α,3α,23‑三羟基齐墩果烷‑12‑烯‑28‑酸，并对该化合物进行了真菌抑制活性实验，试验结果表明该化合物具有明显的真菌抑制活性，可用于制成抗真菌药物或是作为该类药物的先导化合物，具有潜在临床应用价值。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种多羟基取代齐墩果烷型五环三萜类化合物及其制备方法和其在制备抗真菌药物中的用途。

背景技术

现代医学将真菌感染分为浅部真菌感染和深部真菌感染两大类。浅部真菌感染是指皮肤角蛋白组织(包括角质层、甲板、毛发等)感染；深部真菌感染也叫侵袭性真菌感染(Invasive fungal infections,IFI)，是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。近年来，由于激素、抗生素类药物的广泛使用，骨髓、器官移植和抗肿瘤药物使用频率的增加，使得侵袭性真菌感染的发病率逐年剧增(Brown et al., Science 2012,647-648；Brown et al.,Sci.Transl.Med.2012,165rv13)。据估计，每年大约有150万到200万人的死亡是由侵袭性真菌感染造成。侵袭性真菌感染已成为免疫力低下患者死亡的主要原因，而其中念珠菌感染尤其是白色念珠菌感染始终居于首位，且在接受治疗后其死亡率仍然高达40％。因此，真菌感染已成为临床上急需解决的问题(Ostrosky-Zeichner et al.Nat.Rev. Drug Discov.2010,719-727；Odds etal.Trends Microbiol.2003,272-279)。自 20世纪50年代以来虽有一系列抗真菌药物上市，但面临着产品种类有限 (Ostrosky-Zeichner et al.Nat.Rev.DrugDiscov.2010,719-727)和毒副作用大(Ostrosky-Zeichner et al.,Clin.Infect.Dis.2003,415-425)等诸多问题。目前，抗真菌药物的研发进展缓慢，近几十年来缺乏实质性的进展，可供临床选择治疗侵袭性真菌感染的药物仍然十分有限。氟康唑(fluconazole)是目前临床应用最广泛的抗真菌药物，但该药物在重复治疗和长期给药的过程中，促进了真菌耐药的快速发展，并引起交叉耐药，使得现有药物对越来越多的耐药真菌束手无策。抗真菌药物的有限储备，突显了研发新一代抗真菌 (尤其抗耐药真菌)药物的迫切需要。

天然产物被认为是具有独特药理活性的新型化学实体的重要来源，长期以来一直被视为药物设计的宝贵来源(Hattum et al.,J.Am.Chem.Soc.2014, 11853-11859；Harveyet al.,Nat.Rev.Drug Discov.2015,111-119；Koch et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA2005,17272-17277；Eschenbrenner-Lux et al.,Angew. Chem.Int.Ed.2014,2134-2137；Tiago et al.,Nature Chem.2016,531-541)，尤其在抗癌及抗感染类疾病药物研发中占据重要地位(Newman and Cragg,J. Nat.Prod.2016,629-661；Newman et al.,Nat.Prod.Rep.2000,215-234)。由此可见，从天然产物中寻找新型的抗真菌药物具有重要的研究价值。我国中药资源十分丰富，且部分中药用于治疗真菌感染具有悠久的历史，故而从中药及其化学成分中筛选抗真菌药物并研究其作用机制已成为目前抗真菌药物研发的重要方向。传统中药覆盆子为蔷薇科(Rosaceae)悬钩子属(Rubus) 植物华东覆盆子(RubuschingiiHu)的干燥果实，为中国药典收载的常用中药，具有益肾、固精、缩尿和养肝明目之功效(中华人民共和国药典.一部,2015, 382)。本发明从其中首次分离得到的多羟基齐墩果烷型三萜化合物2α,3 α,23-三羟基齐墩果烷-12-烯-28-酸，经多次体外药理试验表明该化合物具有显著的抗白色念珠菌SC5314活性。这是首次发现该化合物具有此活性并可在制备抗真菌药物中应用。

发明内容