[发明专利]对苯二胺类LSD1抑制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，提供了如通式(Ⅰ)所示的对苯二胺类衍生物及其药学上可接受的盐、其立体异构体，其中，R¹、R²、R³、R⁴、m和n如权利要求和说明书所述。所述通式(Ⅰ)的对苯二胺类衍生物及其药学上可接受的盐、其立体异构体可单独或联合用药，作为赖氨酸特异性脱甲基酶‑1(LSD1)抑制剂，用于肿瘤类疾病的治疗。

技术领域

本发明属于化学合成药物技术领域，涉及一类新型对苯二胺类衍生物以及所述衍生物的药学可接受的盐、它们的制备方法及其作为赖氨酸特异性去甲基酶-1(LSD1)抑制剂的用途。

背景技术

组蛋白赖氨酸去甲基化酶在开发表观遗传学领域的药物中占据着非常重要的地位，直到2004年，Shi Yang课题组第一次发现了组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1，揭示了组蛋白甲基化过程是一个可逆、可控的过程(Cell 2004,119,941–953.)。研究发现LSD1在辅因子黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的辅助下可以特异性地去除组蛋白赖氨酸的单甲基或双甲基，通过作用于甲基化的赖氨酸可以分别发挥基因转录激活和转录抑制的作用。进而调控下游信号通路，发挥调节作用。通过去除H3K4的双甲基化修饰，LSD1可以与转录共阻遏物诱导抑癌基因的沉默，从而促进肿瘤细胞的生长。研究者相继报道了LSD1作为肿瘤治疗靶标，其抑制剂与其他药物(如激酶抑制剂)联合用药可发挥更好的肿瘤治疗效果。因此，LSD1抑制剂的开发有利于抗肿瘤药物的研发，可以单独或者与其他药物组合用于癌症的治疗。

已报道的LSD1抑制剂有六百多个，其中尚无用于肿瘤治疗的上市LSD1抑制剂。目前处于临床研究阶段的LSD1抑制剂共有11个，可分为不可逆性抑制剂和可逆性抑制剂两类。不可逆性抑制剂可以与辅因子FAD形成共价结合，阻断FAD参与去甲基的循环，从而发挥LSD1抑制活性。目前处于临床研究阶段的代表性LSD1抑制剂ORY-1001、ORY-2001、GSK-2879552、IMG-7289均以反苯基环丙胺为结构母核的不可逆抑制剂。目前已公布结构的抑制剂中只有Utah大学原研、Salarius制药公司推进临床试验的Seclidemstat mesylate和Celgene制药公司开发的CC-90011作为可逆性LSD1抑制剂处于临床研究阶段，适应症均为肿瘤。

目前对于LSD1抑制剂的研发多数以反苯基环丙胺类化合物展开，开发更多新骨架LSD1抑制剂是目前抗肿瘤领域的研究热点。本发明所述通式Ⅰ化合物作为LSD1抑制剂，在体外酶水平表现出较好的活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式I所示的对苯二胺类衍生物，以及所述衍生物的药学可接受的盐和立体异构体，用于制备LSD1抑制剂，

其中：

R¹、R²独立地选自氢、C1-C3烷基、(CH₂)_pNR⁵R⁶，其中，所述C1-C3烷基可含有0-4个选自F、Cl或Br的卤原子取代，其中p为1-6的整数，R⁵、R⁶为氢或甲基；

或R¹、R²与和它们所连接的氮原子一起形成3-6元环烷基或5-6元杂环基，所述环烷基或杂环基可以被多个R⁷取代，所述的杂环基可含有1-3个N、O或S的杂原子；

R⁷为氢、C1-C4烷基、氨基、硝基、氰基、卤素、羟基；

R³选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、卤原子；

m为0、1、2或3；

X＝C或N；