[发明专利]一种Flavagliness天然产物不对称多样性导向合成方法

说明书

本发明公开一种Flavaglines天然产物的不对称合成方法，由烯丙基化前体(III)发生钯催化不对称脱羧烯丙基化得到第一中间体，再由第一中间体经端位选择性Wacker氧化制得第二中间体，由第二中间体发生分子内苯偶姻缩合即得到第三中间体，第三中间体经脱氢、迈克尔加成构建三个连续的手性中心，得到第五中间体，最后由第五中间体经过官能团化合成多种Flavaglines类天然产物，所述Flavaglines类天然产物如式(I)。本发明开创性的研究了多样性导向的Flavaglines类天然产物的不对称合成方法，实现了这类天然产物新型化合物库的建立，有效推进其药物活性测试及抗癌类临床试验的发展。

技术领域

本发明属于化学制备技术领域，涉及一种天然化合物的方法，具体涉及一种Flavagliness天然产物不对称多样性导向合成方法。

背景技术

Flavagliness是从树兰植物中分离得到的、具有特殊结构骨架和重要生理活性的一类天然产物。主要的生理活性包括：抗癌、消炎、神经和心脏保护作用等。其中，Flavagliness显著的抗癌活性引起了广大科学家的研究兴趣。在结构上，Flavagliness大都具有苯并呋喃并环戊烷的多环核心骨架。其中，环戊烷具有五个连续手性中心，给这类天然产物的不对称合成带来一定挑战。

1990年，Trost课题组报道了rocaglamide的第一例不对称全合成，通过底物诱导的、钯催化[3+2]环加成构建Flavagliness手性环戊烷骨架。2006年，Porco课题组结合手性辅剂与光催化作用，实现此类天然产物的高效仿生合成。2015年，Tius课题组利用钯与配体催化的Nazarov环化反应，完成Flavagliness家族天然产物的第一例催化不对称合成。尽管具有潜在的抗癌细胞活性和已报道的多例合成策略，Flavagliness类天然产物在其药物开发方面却一直未达到临床试验要求。同时，目前的工作和已知合成方法，都局限于芳环上取代基的改变，未能涉及烷基取代的Flavagliness的合成(R₁,R₂＝ alkyl)。

因此，我们开展了Flavagliness类天然产物不对称多样性导向合成，通过合成多个类似天然产物建立化合物库，并进行深入的药物活性测试，以期筛选出最具癌细胞生长抑制性和选择毒性的新型抗癌药物。

发明内容

发明目的：本发明目的在于针对当下Flavagliness类天然产物临床试验的困境，提供一种多样性导向的不对称合成方法，本发明另一目的在于提供该方法制备的Flavagliness天然产物。

技术方案：本发明所述一种Flavagliness天然产物不对称多样性导向合成方法，由芳香性呋喃酮制备的烯丙基化前体发生钯催化的不对称脱羧烯丙基化得到第一中间体，再由第一中间体经过端位选择性Wacker氧化制得第二中间体，由第二中间体发生分子内苯偶姻缩合即得到第三中间体，第三中间体经脱氢、迈克尔加成构建三个连续的手性中心，得到第五中间体，最后由第五中间体合成Flavaglines天然产物，所述Flavaglines 天然产物如式(I)所示；

其中：

R²为H、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、异丙基、苄基、环己基、1-丙烯基、丙烯基，对甲氧基苯基，邻甲氧基苯基，间甲氧基苯基中的一种；

R³为H、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、异丙基、苄基、环己基、1-丙烯基、丙烯基，对甲氧基苯基，邻甲氧基苯基，间甲氧基苯基中的一种；

R⁴为H、CO₂Me，CO(NMe)₂中的一种；