[发明专利]一种治疗IL-6相关疾病的人源化抗体的液体制剂

说明书

本发明涉及一种治疗IL‑6相关疾病的人源化抗体的液体制剂。所述液体制剂含有2～100mg/ml的重组人源化抗人白介素6受体单克隆抗体、5～20mM的组氨酸盐缓冲液(或者是5～20mM组氨酸盐与5～20mM醋酸钠的组合的缓冲液)、0.025‑0.075％(体积比)的表面活性剂，以及3‑5％(质量体积比)的稳定剂和注射用水。该抗体制剂可增强重组抗人白介素6受体单克隆抗体的稳定性，防止单克隆抗体聚集、降解和酸性异构体增多，该制剂可用于稳定人源化抗体的结构与功能。

分案申请相关信息

本案是分案申请。该分案的母案是申请日为2018年11月30日、申请号201811453328.3、发明名称为“一种治疗IL-6相关疾病的人源化抗体的液体制剂”的发明专利申请案。

相关申请交叉引用

本申请要求2017年11月30日递交的，申请号为201711239538.8，标题为“一种治疗IL-6相关疾病的人源化抗体的液体制剂”的发明专利的优先权，其以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及一种治疗白介素6(IL-6)相关疾病的人源化抗体的液体制剂。

背景技术

抗白介素6受体人源化抗体是一种可用于治疗类风湿关节炎(RA)的药物^[1]，其作用机制是特异性结合可溶性及膜结合的IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)，并抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导。

IL-6在RA的发病过程中起着中枢性作用^[2]。它能激活内皮细胞增殖和新的血管形成，并在血管内皮细胞表达内皮细胞粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)，进一步促进血液中的淋巴细胞、中性粒细胞等迁移进入关节；能够激活破骨细胞导致软骨和骨损伤；促进原始T细胞向Th17分化，Th17促进T细胞向加重RA炎症反应的Th1类型分化，抑制Treg分化。Th17/Treg失衡使免疫系统对炎症扩大的抑制作用和免疫耐受减弱，是很多自身免疫性疾病和慢性炎症的重要病理过程。此外，抗白介素6受体人源化抗体通过降低IL-6刺激的铁调素的生成，而使铁的利用度升高，从而提高血红蛋白水平，改善RA伴随的贫血；通过抑制IL-6的JAK/STAT信号传导，使肝细胞分泌的急性期反应蛋白CRP及血清淀粉样蛋白A水平快速下降，血沉速率下降，全身性炎症反应得到控制。抗白介素6受体人源化抗体能够特异性阻断IL-6与IL-6受体的结合，减少局部炎症细胞浸润和炎症因子生成，减缓关节炎症引起的关节疼痛、肿胀和软骨、骨关节破坏，减轻炎症引起的乏力、食欲减退和贫血等全身症状，对于传统抗风湿化学药物治疗无效的中重度类风湿关节炎患者具有良好的治疗效果。

RA分布于世界各地。近年来多数研究者认为RA的发病率大约1％左右，女性患者较多，大约为男性患者的3倍。风湿关节炎在各年龄中均可发病，成人多见于中年女性，绝经期为发病高峰。美国统计35至44年龄组患病率0.9％，以后随年龄的增加而增高，55至64岁为2.9％，大于65岁达4.90％^【3】。据统计，我国RA患病率约0.24％～0.4％^【4】，随着人口老龄化增加，RA患病率还将增高。RA是造成我国劳动力丧失和致残的主要疾病之一。大部分RA患者病情呈进展性，破坏性。在出现症状两年内，50％--90％的患者有关节受损的放射学的改变，未经治疗的患者2年致残率约50％，3年致残率70％，而且一旦出现骨破坏改变，不可逆转^【5】。积极、正确的治疗可使80％以上的类风湿关节炎患者病情缓解。

本发明所开发的抗体制剂，包含活性成分抗白介素6受体人源化抗体，用于治疗IL-6引起的相关疾病。为了提供活性稳定的抗体产品，有必要开发有利于抗体稳定保存的制剂，使抗体的功能和结构得以长期保持。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的包含单克隆抗体的液体制剂。

本发明的目的通过以下技术手段实现：