[发明专利]缺氧敏感性硝基苯化壳聚糖及制备和应用

说明书

本发明提供一种缺氧敏感性硝基苯化壳聚糖及制备和应用，壳聚糖的重均分子量为5000～18000Da，硝基苯接枝率为5.3～14.8％。本发明采用生物相容性良好的壳聚糖为亲水性材料，以6‑氨基己酸为桥联基团，选择硝基苯为缺氧敏感基团，合成具有缺氧敏感响应性的硝基苯化壳聚糖。该硝基苯化壳聚糖水中可自组装成聚合物胶束该硝基苯化壳聚糖可作为生物安全性良好的优良药物载体，高效包封多种细胞毒性药物，在缺氧肿瘤细胞内的硝基还原酶作用下，快速解聚释药，实现药物靶向快速释放，提升药效。本发明的硝基苯化壳聚糖结构式为：

技术领域

本发明属制药领域，涉及缺氧敏感性硝基苯化壳聚糖及合成方法，以及硝基苯化壳聚糖 作为缺氧敏感响应性载体在制备多种抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤严重威胁人类健康。抗肿瘤药物因缺乏体内分布特异性，抗癌疗效有限，且易产生 毒副作用。聚合物胶束凭借纳米特性可有效改善药物体内分布，尤其是修饰特异性靶头的胶束可 实现肿瘤病灶特异性分布，提升药效，降低毒副作用。然而，聚合物胶束实现特异性分布的同时， 仍难以解决靶部位快速释药难题。为进一步提升抗肿瘤疗效，须根据病灶特殊微环境，设计响应 性聚合物胶束实现病灶部位快速释放。

缺氧是肿瘤发生发展的重要原因。由于实体瘤的快速生长，有氧呼吸加剧，耗氧增加， 局部呈现缺氧状态。肿瘤为适应缺氧环境，缺氧诱导因子(Hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1) 表达上调，胞内NADPH-硝基还原酶(Nitroreductase，NTR)以及DT-心肌黄酶等多种酶表达增 加，肿瘤恶性程度也随之增加。此外，相比于正常组织(pO₂约70mmHg)，肿瘤组织缺氧(pO₂约5mmHg)具有相当的特异性。相较于肿瘤酸性、氧化还原电位增加等特异性微环境指标，缺 氧在肿瘤发生早期便具有相当的特异性。因此，可将缺氧作为肿瘤病灶敏感响应的设计点。

文献表明，以生物相容性良好的壳聚糖(重均分子量5000～20000Da)为亲水材料，嫁 接脂肪酸，构建的壳聚糖糖脂嫁接物可有效包封抗肿瘤药物，实现病灶部位特异性分布，且被细 胞高效摄取。然而，该壳聚糖糖脂嫁接物难以响应肿瘤特殊微环境实现快速释药。

针对缺氧时肿瘤细胞的生理参数变化，设计缺氧敏感响应性药物递释系统可显著提升药 物在肿瘤部位的快速释放能力。缺氧状态下，肿瘤高表达的硝基还原酶以还原型烟酰胺腺嘌呤二 核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADHP)为电子供体，可将硝基苯催 化还原为氨基苯，N-(4-氨基苄氧基羰基)衍生物在氨基的诱导下“自焚”，降解为小分子化合物， 疏水基团反转为亲水基团。因此，选择硝基苯为缺氧敏感基团，生物相容性良好的壳聚糖为亲水 性材料，以6-氨基己酸增长硝基苯疏水端碳链，合成具有良好缺氧敏感响应性的硝基苯化壳聚 糖。该缺氧敏感聚合物胶束可有效包封多种抗肿瘤药物(如米托蒽醌、阿霉素)，在肿瘤病灶高 表达的硝基还原酶作用下，疏水端反转为亲水端，胶束解聚，实现米托蒽醌和阿霉素的响应性快 速释放，有望实现快速高效治疗。

发明内容

为实现抗肿瘤药物在肿瘤缺氧病灶的靶向快速释放，本发明的第一个目的是提供一种缺 氧敏感性硝基苯化壳聚糖，具有以下式所表示的结构单元：

其中：

a为硝基苯化壳聚糖聚合物中氨基被硝基苯化6-氨基己酸取代的糖单环数，接枝百分比为 5.3～14.8％，b为硝基苯化壳聚糖聚合物中氨基没有被取代的糖单环数，占比为80.2～89.7％，c 为硝基苯化壳聚糖聚合物中氨基被乙酰基取代的糖单环数，占比为5％。