[发明专利]一种基于人血清白蛋白的载药颗粒及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于人血清白蛋白的载药颗粒(DDC‑HSA)，包括作为载体分子的人血清白蛋白(HSA)和负载在所述人血清白蛋白上的药物染料化合物(DDC)，所述基于人血清白蛋白的载药颗粒(DDC‑HSA)具有如式(I)所示结构。本发明还公开了上述载药颗粒的制备方法。本申请制得的DDC‑HSA实现了乳腺癌的肿瘤靶向，具有良好的抗肿瘤功效和低的生理毒性，可以很好地用作抗肿瘤试剂。本申请制得的DDC‑HSA一旦被富含肿瘤微环境的GSH诱导，药物的释放伴随着1:1的染料发光，实现了无创监测药物在瘤体内的释放，还可以用于肿瘤的精准个性化治疗。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物制剂领域，尤其涉及一种基于人血清白蛋白的载药颗粒及其制备方法。

背景技术

前药代表一种衍生自母体药物的化合物，具有改善的可用药性。前药本身是无活性的，但可以在体内微环境中被激活。前药可以调整体内分布，调节药代动力学并最大程度降低母体药物的副作用，因此目前被认为是改良常规临床药物以提高治疗效率的有用策略。例如，富含肿瘤微环境的谷胱甘肽(GSH)可被用作引发抗肿瘤前药再转化的触发因素，最终将导致针对性和局部性的药物释放。以无创方式实时监测前药系统中药物的活化或转化已引起越来越多的关注，因为精确的时空药物释放信息可以帮助指导实现个性化的精准治疗。

在目前的治疗学系统中，用于肿瘤(乳腺癌)的药物染料化合物(DDC)是一种使用光学方法(近红外(NIR)光)报告体内即时药物释放的范例。DDC的结构如下：

由上述结构可知，DDC抗肿瘤药由SN-38、“OFF”状态的NIR染料和中间连接结构组成，可以被异常因子分解，释放药物的同时以1：1模式打开NIR染料以立即表明药物的命运。然而，母体抗肿瘤药物SN-38和选定的NIR染料通常溶解度低且肿瘤靶向能力差，抗肿瘤药物在肿瘤组织的积累少、浓度低，治疗效果有限。

因此，本领域的技术人员致力于开发一种溶解度高、肿瘤靶向性好、生理毒性低的DDC载药系统。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是现有的DDC存在的溶解度低、肿瘤靶向能力差，使得抗肿瘤药物SN-38在肿瘤组织的积累少、浓度低，治疗效果有限等。

人血清白蛋白(HSA)在生理活动和代谢中起着至关重要的作用，并具有待运输物质的疏水结合袋。人血清白蛋白(HSA)作为抗肿瘤药物的载体具有显著的前景：延长半衰期，可调节生物分布，较少的副作用和靶向肿瘤的作用。在本发明中，发明人通过可逆的二硫键交换反应成功地将DDC分子共价连接到HSA中，形成了特殊的“特洛伊木马”，被分解时药物释放和染料还原严格按照1：1模式进行。

为实现上述目的，本发明提供了一种基于人血清白蛋白的载药颗粒(DDC-HSA)，包括作为载体分子的人血清白蛋白(HSA)和负载在所述人血清白蛋白上的药物染料化合物(DDC)，所述基于人血清白蛋白的载药颗粒(DDC-HSA)具有如式(I)所示结构，所述药物染料化合物(DDC)具有如式(II)所示结构：

在本发明的较佳实施方式中，所述基于人血清白蛋白的载药颗粒(DDC-HSA)的粒径为220±87nm。

本发明还提供了一种上述基于人血清白蛋白的载药颗粒(DDC-HSA)的制备方法，包括如下步骤：

a、将人血清白蛋白溶于含有谷胱甘肽的磷酸盐缓冲溶液中，在37℃搅拌均匀，所得溶液在氩气保护下于37℃用磷酸盐缓冲溶液透析，以去除过量的谷胱甘肽，其中，所述磷酸盐缓冲溶液的pH为7.4、浓度为10mM；

b、将步骤a所得的溶液在氩气下转移至反应瓶，并在37℃下在剧烈搅拌下使用微量注射泵逐滴添加药物染料化合物的二甲基亚砜溶液，所得溶液用磷酸盐缓冲溶液透析，以除去离去基团吡啶和未反应的药物染料化合物，所述磷酸盐缓冲溶液的pH为7.4、浓度为10mM；