[发明专利]己糖激酶抑制剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途

说明书

本发明公开了己糖激酶抑制剂在制备防治阿尔茨海默病的药物中的用途。本发明提出了己糖激酶抑制剂特别是氯尼达明和3‑溴代丙酮酸能够改善阿尔茨海默症模型小鼠的认知水平，清除Aβ和减少Aβ聚集，具有明显的抗阿尔茨海默症进展的作用，为己糖激酶抑制剂特别是氯尼达明和3‑溴代丙酮酸用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物提供了依据。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及己糖激酶抑制剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病，主要发生于老年人，是一种与年龄相关的、以进行性的记忆和认知功能障碍为主要临床特征的中枢神经系统退行性疾病，临床主要症状包括记忆障碍、失语、失认、执行功能障碍等。阿尔茨海默病病变部位集中在海马和大脑皮层，大脑半球出现皮质弥漫性萎缩，重量变轻，脑回变窄，脑沟增宽。往往在早期AD患者脑中就已经出现病变并伴随临床症状，病变区域随年龄增长而恶化，导致大脑功能受损，身体机能无法改善。1906年德国神经病理学家AloisAlzheimer首次对这种疾病进行了报道，描述了在患者脑中发现的此类疾病的病理特征，其一为神经细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白(Microtubule-associated protein，Tau)构成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)，其二为细胞外由β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集和沉积形成的淀粉样斑(amyloid plaques)。随后，神经纤维缠结和淀粉样斑成为诊断阿尔茨海默病的两个重要的病理学特征。

阿尔茨海默病多发生在65岁以上的人群中，据统计在65岁以上的人群中发病几率约10％，85岁以上的人群中有约50％的人患有此病。阿尔茨海默病患者占到痴呆症患者总数的60％～80％。临床研究表明AD可分为多见的、散发型的AD(sporadic AD，SAD)及少数(约占15％～20％)有家族遗传史的家族型AD(familial AD，FAD)。常见的散发类型AD主要影响65岁以上的老年人，并且发病率随年龄的增加而增高。因此，AD发病机理的研究及药物开发对于人类的健康来说越来越重要。

对于阿尔茨海默病的发病机制已有假说中，除了β-淀粉样蛋白的聚集和沉淀、Tau的过度磷酸化导致的神经纤维的缠结，还有神经血管的功能障碍、细胞周期异常以及线粒体功能障碍等。其中，Aβ在神经元胞外堆积形成淀粉样斑，干扰突触信息的传递是导致AD的重要因素，淀粉样斑的数量与痴呆的严重程度之间存在相关性。Aβ的沉积不仅与神经元的退行性病变有关，而且可以引发一系列病理变化，例如血脑屏障的破坏等，同时也是AD病人脑组织中老年斑周边神经元变形和死亡的主要原因。同时可溶性的Aβ低聚物可能通过抑制海马的长时程增强效应和干扰突触可塑性而发挥作用，Aβ低聚物与记忆的紊乱相关。由此可见，研发一种通过减少Aβ聚集而改善AD临床症状的药物十分迫切。

己糖激酶(hexokinase，HK)是糖酵解的第一个限速酶，它能催化葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。哺乳动物体内已知有4种不同的亚型HK1、HK2、HK3、HK4。己糖激酶抑制剂可抑制己糖激酶的活性。目前已有关于己糖激酶抑制剂在治疗肿瘤方面的报道，但在AD研究领域中目前暂未见到己糖激酶抑制剂的相关内容。

3-溴代丙酮酸(3-bromopyruvic acid，3-BP)，CAS#:1113-59-3，是杀菌剂噻菌灵的中间体，可以作为半胱氨酸残基的亲和标记以及核酸和蛋白质之间的交联剂，同时3-BP是己糖激酶-II(HK2)的小分子抑制剂，可以通过降低细胞内ATP水平升高细胞对化疗药物的敏感性。在AD研究领域中未见3-BP的相关作用。