[发明专利]一种环状膦酸酯化合物的制备方法

说明书

本发明提供一种环状膦酸酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)使式9所示的化合物与氯代试剂反应，得到膦酰氯中间体11，将其溶于有机溶剂中得膦酰氯中间体11的溶液待用；(2)将式10所示的化合物溶于有机溶剂，依次加入路易斯酸和碱搅拌反应，然后将所得反应液加入步骤(1)所述的膦酰氯中间体11的溶液中进行反应，得到式1所示的环状膦酸酯化合物，其中所述路易斯酸为TiCl₄、SnCl₄和/或FeCl₃。本发明的方法可以显著提高得到所需构型的式1所示的目标化合物的立体选择性和收率。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种环状膦酸酯化合物的制备方法。

背景技术

式1所示的化合物(分子式：C₂₈H₃₂ClO₅P，分子量为514.98，CAS登记号为：852948-13-1)是一种环状膦酸酯化合物，作为一种新型口服甲状腺激素β受体激动剂(THR-betaagonist)，其通过选择性激活THR-β，调控下游CYP7A和SREBP-1c等的基因表达，有效促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，降低低密度脂蛋白、甘油三酯水平，进而减少脂肪毒性并改善肝功能，减少肝脏脂肪，是一款高效低毒的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)候选药物。

专利申请WO2006128055中公开了一种环状膦酸酯化合物的合成方法，其中相应的膦酸和丙二醇化合物在吡啶和缩合剂1,3-二环己基碳二亚胺的存在下反应。在制备式1所示的化合物时，由于其上存在两个手性中心，采用上述方法将制备得到顺式和反式两种构型的化合物，而顺式构型的目标化合物的收率较低。因此，需要优化合成工艺条件，以提高合成目标构型的化合物的立体选择性和收率。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种改进的式1所示的环状膦酸酯化合物的制备方法，其能够提高得到所需构型的式1所示的目标化合物的反应的立体选择性和收率。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。

本发明提供一种式1所示的环状膦酸酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：

(1)使式9所示的化合物与氯代试剂反应，得到膦酰氯中间体11，将其溶于有机溶剂中得膦酰氯中间体11的溶液待用；

(2)将式10所示的化合物溶于有机溶剂，依次加入路易斯酸和碱搅拌反应，然后将所得反应液加入步骤(1)所述的膦酰氯中间体11的溶液中进行反应，得到式1所示的环状膦酸酯化合物，其中所述路易斯酸为TiCl₄、SnCl₄和/或FeCl₃，

本发明人出乎意料地发现，在由式9所示的膦酸化合物制备式1所示的环状膦酸酯化合物的过程中，先将式9所示的膦酸化合物转化为膦酰氯中间体11，再使其与式10所示的丙二醇化合物在路易斯酸(TiCl₄、SnCl₄和/或FeCl₃)和碱(优选有机碱例如TEA)的存在下反应可显著提高反应生成式1所示的目标化合物的立体选择性，提高反应收率。然而，使用其它路易斯酸，例如AlCl₃，则不利于生成式1所示的目标化合物，反应收率较低。

在本发明的某些实施方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和/或四氢呋喃。

在本发明的某些实施方案中，所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯和/或三光气；优选地，所示步骤(1)中，所述氯代试剂与式9所示的化合物的摩尔比为2:1～5:1。