[发明专利]抗CCR5抗体及其在治疗肿瘤中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及抗CCR5抗体及其在治疗肿瘤中的应用，所述抗体能够以较高的亲和力结合CCR5蛋白，能够抑制肿瘤生长或抑制肿瘤细胞转移，能够减少黑色素瘤中MDSC数量，能够用于预防或治疗黑色素瘤，有着广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体的涉及抗CCR5抗体及其在治疗黑色素瘤中的应用。

背景技术

黑色素瘤起源自胚胎期神经脊，是一种恶性程度极高的肿瘤，全球每年新发皮肤恶性黑色素瘤约 20 余万例，而中国每年新发病例达 2 万余例^[1]。黑色素瘤易出现淋巴与血行转移，预后差，发生远处转移后患者5年生存率较低，传统化疗药物对黑色素瘤疗效有限，五年生存率低于10％，且易发生耐药。分子靶向药物对于黑色素瘤具有较强的针对性与有效性，可使患者的生存质量得到改善，与传统化疗对比具有明显优势，在肿瘤的治疗上日益受到人们的关注，掀起了黑色素瘤治疗研究的新热潮。目前免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1和CTIA-4抑制剂^[2-4]，经典分子靶向药物BRAF、MEK抑制剂^[5-7]都取得了一定的疗效，但免疫治疗存在毒副作用^[8-12]。且随着免疫学的发展，不断有新的治疗靶点被发现。有研究表明阻断CC趋化因子受体5(C-C chemokine receptor type 5,CCR5)后能够抑制黑色素瘤的发展^[13-16]，因此CCR5可能成为新的黑色素瘤治疗靶点。

趋化因子受体5(C-C chemokine receptor type 5,CCR5)是一个能G蛋白偶联的细胞趋化蛋白受体,具有蛋白偶联受体所特有的特征性7个跨膜区, CCR5主要表达在单核细胞,树突细胞，T细胞，NK细胞等白细胞上^[14,17],近来研究认为它是活化Th1细胞的表面标志物。当与其特异性配体CCL3(MIP-1a),CCL4(MIP-1b)和 CCL5(RANTES)结合后,激活G蛋白并最终引起胞内Ca+浓度的升高及蛋白激酶C的活化,活化后的效应表现为炎性反应及对白细胞的趋化性等各种生理功能^[18]。CCR5与许多疾病的发生发展有密切关系,是HIV-1感染初期的主要辅助受体之一,为药物治疗HIV-1感染的高度有效的靶点^[19],且与类风湿性关节炎,自身免疫性心肌炎,糖尿病等急慢性炎症有着重要的联系^[20-22]。有研究显示CCR5的表达与黑色素瘤的发展有关且抑制CCR5表达后能够抑制黑色素瘤的发展^[15-16]。最近研究表明阻断CCR5能够抑制黑色素瘤的生长，增加T细胞迁移同时减弱骨髓来源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)的免疫抑制功能和浸润^[13]。

到目前为止，有许多CCR5抗体在W02003072766、 W02006103100、 WO2008037419、W00158916、US20040043033、US6528625等专利中提及，但一方面它们对CCR5的结合能力还并不十分理想，另一方面，它们也并没有用来治疗黑色素瘤。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明的目的在于提供一种新的且具有更高CCR5结合能力的抗CCR5抗体，为黑色素瘤的治疗提供一种新可能性。

本发明提供以下技术方案：