[发明专利]一种绿色环保的泰诺福韦制备方法

说明书

本发明公开了一种绿色环保的泰诺福韦制备方法，包括：将化合物I、S‑碳酸丙烯酯、无机弱碱溶于有机溶剂中，在85～120℃下反应3～6h，冷却至室温，减压浓缩体系得中间体Ⅱ；将中间体II、羟甲基膦酸二烷基酯和三烷(芳)基膦溶于有机溶剂中，在室温条件下搅拌，缓慢加入偶氮二羧酸二酯，反应20min～3h，得中间体III；向中间体III中缓慢加入无机强碱，冰浴，过滤，调节滤液pH，静置，抽滤，洗涤滤饼，减压真空干燥。本发明以S‑碳酸丙烯酯和腺嘌呤及其衍生物为起始原料，通过Mitsunobu反应的构型翻转生成PMPA，所用有机溶剂可循环使用，产生的废水以无害无机盐溶液为主，进一步处理达标排放的成本较低，绿色环保，反应易控制，安全性高，综合经济效益高。

技术领域

本发明属于化学领域，涉及药物化学与废液资源化技术领域，具体涉及一种绿色环保的泰诺福韦制备方法。

背景技术

泰诺福韦(PMPA)，化学名为R-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，是一款重要的抗病毒药物。1995年有学者发现PMPA可以彻底地阻止保护恒河猴的肠胃猴免疫缺陷病毒(SIV)感染。作为一种新的开环核苷酸类抗HIV感染的药物，PMBA于2001年被FDA批准上市，用于治疗艾滋病毒感染病人，在体外有极好的抗HIV和HBV的双重活性，其抗HBV的作用强于拉米夫定。在临床使用中发现其不仅对已用过拉米夫定治疗的HIV和HBV感染者适用，而且可用于治疗对拉米夫定产生耐药性的病人。由于泰诺福韦的生物利用度较低，后续又开发出富马酸复合盐和泰诺福韦酯等以PMPA为主药的前体药物，以提高其生物利用度。另外，泰诺福韦酯比大多数用来治疗HIV感染的核营类逆转录酶抑制剂产生的细胞毒性小，对患者具有良好的耐受性。

PMPA作为抗HIV药物的重要中间体，报道过多种合成方法，美国Gilead Sciences公司就泰诺福韦醋和富马酸复合盐的合成方法在专利CN1745755A中进行了报道。专利涉及的PMPA合成路线所用起始物料为(R)-乳酸甲a、D-乳酸异丁酯、(s)-缩水甘油、甲基环氧乙烷，关键手性中间体为(R)-[2-[(二异丙基)膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤与(R)-9-[2-二(乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。国内企业常使用(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤或腺嘌呤为起始物料，进一步合成PMPA。中国专利CN201210552918.8和CN201410088446.4中分别公开了以R-碳酸丙烯酯和腺嘌呤及其衍生物为原料制备PMPA的技术。已报道的各类反应涉及的手性试剂往往都是R构型的，在起始物料的手性拆分过程中，S构型的原料和副产物难以得到充分的利用，降低了产品的附加值。

本发明利用构型翻转将现有合成工艺无法利用的S-碳酸丙烯酯，对PMPA的原料资源充分利用，减少废弃物排放，提高碳酸丙烯酯的综合利用效率。所用有机溶剂可循环使用，产生的废水主要以无害无机盐溶液为主，进一步处理达标排放的成本较低，处理过程更加绿色环保，反应程度更容易控制，安全性更高，提高了产品的综合经济效益。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种泰诺福韦的制备及其母液回收方法。

本发明上述目的通过如下技术方案实现：

一种泰诺福韦的制备方法，合成步骤及路线如下：

步骤(1)，将化合物I、S-碳酸丙烯酯、无机弱碱溶于有机溶剂中，在85～120℃下反应3～6h，冷却至室温，减压浓缩体系得中间体Ⅱ；

步骤(2)，将中间体II、羟甲基膦酸二烷基酯和三烷(芳)基膦溶于有机溶剂中，在室温条件下搅拌，缓慢加入偶氮二羧酸二酯，反应20min～3h，得中间体III；

步骤(3)，向中间体III中缓慢加入无机强碱，冰浴，过滤，调节滤液pH，静置，抽滤，洗涤滤饼，减压真空干燥即得；

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